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2019年 第19卷 第06期    刊出日期：2019-12-20

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述评

急性肿瘤溶解综合征在急诊科的认识和处理

李莉

2019, 19(06):  653-657.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.001

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急性肿瘤溶解综合征在急诊科的认识和处理

李莉

［摘要］ 肿瘤急症可能是肿瘤的最初表现，出现肿瘤相关急症的恶性肿瘤患者在急诊中很常见，但一些肿瘤急症特异性并不明显，急诊医生可能对此缺乏认识和处理经验，最终导致治疗延误。及时诊断和正确处理危及生命的并发症有助于缓解肿瘤急症和降低死亡率。急性肿瘤溶解综合征（TLS）是由于肿瘤细胞裂解导致的代谢紊乱，主要包括高钾血症、高磷血症、低钙血症及急性肾损伤（AKI）等，早期诊断和治疗非常重要，常需要肿瘤科医生、急诊科医生和重症医学科医生的相互协助来完成。本文主要介绍对TLS的基本认识和最新处理，以期增强急诊医生正确处理该急症的能力。

［关键词］ 急性肿瘤溶解综合征；急诊科；危险因素；处理

急性肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome，TLS）是最常见的肿瘤急症，几乎在每一种癌症类型中都有报道，发病率差别很大［1］。TLS的发生原因是肿瘤细胞裂解和细胞死亡内物质释放导致的代谢紊乱，其主要风险与高代谢率的肿瘤有关，主要发生在具有巨大的肿瘤负荷的淋巴瘤和白血病患者，而在实体瘤或生长速度缓慢的血液系统恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤）发生TLS的风险较低［2］。TLS主要影响电解质代谢和肾脏，可产生严重和潜在的致命后果，与其相关的最常见的电解质异常包括高钾血症、高磷血症和低钙血症；急性肾损伤（AKI）则由多种因素引起，包括尿酸结晶和磷酸钙的肾小管沉积和肾血流灌注的改变［3］。

1 流行病学资料

TLS主要发生在血液系统恶性肿瘤患者，伴有肿瘤大、快速生长和对化疗敏感，如急性淋巴细胞白血病（ALL）风险最大，超过四分之一的罹患该病的儿童治疗后可能发展成TLS［4］；成人中则在急性髓系白血病和Burkitt淋巴瘤中最常见［1］。TLS的总死亡率为29%～79%，但早发现及早干预可明显降低死亡率［5，6］。

TLS常与细胞毒治疗相关，也有在放疗、地塞米松治疗、沙利度胺治疗和使用新的化疗药物（包括硼替佐米和利妥昔单抗）后发生 TLS报道［7，8］。在过去十年中，实体瘤发生TLS的病例报告越来越多，这可能与提高肿瘤的干预措施或加强了监测有关，说明TLS的风险并不局限于血液恶性肿瘤患者。最近的病例报告包括肝细胞癌［9］、肺［10］及转移性前列腺癌患者中发生TLS［11］，以及一例抗生素用后的内脏利什曼病病的TLS样高尿酸血症状态［13］。而根据 Baeksgaard 等［12］2003 年报告，所有文献中仅检索到45例实体瘤患者发生TLS，大多数为转移性肿瘤。总之，任何细胞的快速溶解都可能会导致一些物质向细胞外空间的大量转移并引起这种病理综合征。

2 临床特征和诊断共识

目前还没有通用的TLS定义，临床常常采用Cairo和Bishop的实验室和临床特点作为诊断指标［15］。生化诊断包括两个或多个以下标准：在化疗开始前或开始后7天内同时发生高尿酸血症、高钾血症、高磷血症、低钙血症；实验室检查异常合并AKI（血清肌酐升高超过基线水平的1.5倍）、癫痫发作、心律失常或死亡时，TLS诊断成立。但这个标准对自发性TLS的诊断没有帮助（表1）。TLS在肿瘤细胞破坏引起的核酸迅速降解，在化疗给药期间或细胞毒治疗后7天内发生，导致电解质紊乱，所有这些异常都会导致致命的后果。两个相关的并发症是危及生命的心律失常（由于电解质失衡）和AKI（由于高尿酸血症或高尿酸血症）。

患者发病时的主要表现包括疲劳、恶心和呕吐、脱水、癫痫发作、心脏失常等。

表1 肿瘤溶解综合征临床和实验室的Cairo-Bishop标准［15］



实验室标准（在化疗前3天或化疗后7天内达到以下两个或两个以上标准）临床标准（TLS实验室标准加上以下一种或多种）尿酸：＞476μmol/L或基线增加25%钾：＞6 mEq/L或基线增加25%磷：儿童：≥2.1 mmol/L，成人：1.45 mmol/L，或基线增加5%钙：≤1.75 mmol/L或基线下降到25%肌酐＞年龄调整参考范围上限的1.5倍心律失常或猝死癫痫

3 危险因素

目前，TLS危险分层主要围绕恶性肿瘤，但一些因素明显增加了TLS的可能性，表2、表3列出了TLS的危险因素并进行说明。在相关文献报道中TLS发生在有肾脏疾病的患者中更为常见。一项对近1200名儿童非霍奇金淋巴瘤患者的研究显示，在63名TLS患者中，43名患者入院时有肾功能不全的迹象，其肾功能不全的病因尚不清楚［16］；另一组数据中，在新诊断为急性髓系白血病的成人患者中，平均肌酐浓度大于124μmol/L对TLS的发展具有很强的预测作用（OR=10.7，95%CI：4.5-25.1）［17］。虽然TLS预防性措施不是实体瘤治疗过程中的关注标准，但任何实体瘤患者伴有急性肾损伤及较大肿瘤负荷特别是在高尿酸血症、高钾血症和高磷酸盐血症中，应考虑到TLS。

表2 肿瘤溶解综合征发病率［14］



肿瘤高风险急性淋巴细胞白血病白细胞计数＞75×109/L的急性髓系白血病急性B淋巴细胞白血病Burkitt′s淋巴瘤中风险急性髓系白血病，白细胞计数 25×109～50×109/L弥漫性大B细胞淋巴瘤低风险白细胞计数＜25×109/L的急性髓系白血病慢性淋巴细胞白血病慢性粒细胞白血病实体瘤发病率/%5.2～23 18 26.4 14.9 6 6 1 0.33病例报告病例报告

表3 肿瘤溶解综合征的危险因素［1］



危险因素类别肿块细胞裂解潜能临床特征支持治疗危险因素巨大肿瘤或广泛转移癌细胞浸润的器官骨髓侵犯肾浸润或阻塞性肾病癌细胞高增殖率对化疗的敏感性初期抗癌治疗强度癌症诊断前的肾病脱水或血容量不足酸性尿低血压肾毒性接触水化不足外源钾外源磷酸盐说明肿瘤体积越大或治疗后细胞数量越多，临床肿瘤溶解综合征的风险就越高。肝肿大、脾肿大和肾肿大通常代表肿瘤浸润到这些器官，因此比没有这些发现的患者的肿瘤负担更大。健康成人有1.4 kg的骨髓，被白血病细胞取代的骨髓含有大于1 kg的癌细胞。癌症浸润肾脏或阻碍尿液流动易导致TLS。乳酸脱氢酶水平越高，发生肿瘤溶解综合征的风险越大。治疗敏感的肿瘤比其他肿瘤有更高的细胞溶解率。初始治疗强度越高，癌细胞溶解率越高，发生TLS风险越大。患有高血压、糖尿病、痛风或其他原因的肾病患者，TLS风险更大。脱水降低肾小管的尿液流速，增加磷、尿酸结晶，增加TLS风险。尿酸在酸性尿液中的溶解度较低，因此结晶速度更快。出现酸性尿和高尿酸血症的患者通常肾小管中已有尿酸晶体或微晶。低血压会减少尿流量，增加可结晶的溶质水平。低血压也可单独引起急性肾损伤。Vancomycin、氨基糖苷类、造影剂造影剂和其他潜在的肾毒素药物增加了癌细胞裂解风险。适当的静脉液体可增加通过肾小管的尿液流速，减少结晶。不应补钾，并且食物或药物内钾应尽量减少（除非病人有严重的低钾血症或低钾引起的心律失常）。限制饮食中的磷酸盐，减少磷酸盐的外源负荷。

4 病理生理学

TLS的代谢紊乱包括高钾血症、高磷血症、低钙血症和高尿酸血症（表4）：①高钾血症是急性TLS最严重的表现，是最初危及生命的主要因素［18］，在细胞毒性治疗开始后6～72小时内出现，而且急性肾损伤后进一步加重这一过程［19］。高钾血症可由两种不同的机制引起。首先，在细胞膜上存在钠-钾三磷酸腺苷酶（Na+-K+ATPase）调节的钾梯度，化疗或放疗时，细胞代谢增加，三磷酸腺苷（ATP）以更高的速率消耗，因此几乎没有剩余的ATPase来维持钾的梯度，导致K+在肿瘤细胞裂解之前离开细胞而形成高钾血症［20］。高钾血症的另外一种机制是在肿瘤细胞裂解后释放细胞内的K+。②低钙血症是继发于细胞裂解释放的磷酸盐，血液系统恶性肿瘤细胞内磷酸盐含量是正常淋巴细胞的4倍［21］，低钙血症不仅可导致手足搐和癫痫发作，还可导致致命性心律失常。化疗可阻止磷的再利用［22］，在血磷水平超过肾脏排出磷酸盐的能力之前，血液中磷含量的显著升高是看不到的，其通常在开始治疗24～48小时后发生。过量的磷酸盐与游离钙结合导致低钙血症，急性磷酸盐负荷可导致磷酸钙结晶尿和梗阻性肾病、肾小管内钙质沉着症。③核酸在细胞裂解后释放到血液中，并被黄嘌呤氧化酶转化为尿酸，大量尿酸生成导致肾小管尿酸结晶沉淀［23］。高尿酸血症通常在化疗开始后48～72小时发生［18］。

5 TLS急诊处理

5.1 水化作用和电解质紊乱

一旦TLS确认，最初的干预措施包括积极的静脉输液和纠正电解质异常。建议等渗液体复苏，目标为成人和儿童每天至少2000～3000 mL/m2，（对于小于10公斤的儿童每天使用200 mL/kg）［25，26］。高钾血症应该是治疗的重点，通常可用肠内聚苯乙烯钠治疗，但由于离子交换树脂起效缓慢，有症状的病人需要更快速的治疗，如应用胰岛素和葡萄糖或碳酸氢钠使钾在细胞内移动，葡萄糖酸钙使心肌细胞膜稳定［18，27］。对于严重或难治性TLS，碳酸氢钠应谨慎使用，以避免意外的高血容量、代谢性碱中毒或钙沉淀。磷酸盐胶粘剂如氢氧化铝（300～600 mg，口服）可用于治疗磷酸盐水平超过6 mg/dL的稳定患者中的过量磷［25］。症状性低钙血症（癫痫发作、手足搐动或心律失常）应用静脉注射1 g葡萄糖酸钙，剂量可按症状管理所需重复（表5）对于TLS，额外的钙可能引起磷酸钙沉淀和急性梗阻性肾病，强调无症状性低钙血症不需处理。

表4 急性肿瘤溶解综合征的代谢异常［24］



代谢异常 基线值和变化 临床提示高钾血症 ≥6.0 mmol/L或增加25%肌肉痉挛、感觉异常、心律失常室颤、心脏骤停高磷血症 儿童≥2.1 mmol/L，成人≥1.45 mmol/L，增长25%恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、癫痫、急性肾损伤低钙血症 ≦1.75 mmol/L或减少25%肌肉痉挛、手足抽搐、低血压、心律失常高尿酸血症 ≥476 mmol/L或8 mg/dl或增加25%急性肾损伤用法聚苯乙烯磺酸钠（PSSNa）1 gm/kg胰岛素0.1 U/kg，25%葡萄糖2 mL/kg碳酸氢钠1～2 mEq/kg静脉推注葡萄糖酸钙100～200 mg/kg缓慢静脉滴注补充容积静脉输液去除磷酸盐口服磷结合剂血液透析葡萄糖酸钙50～100 mg/kg缓慢静脉滴注（有症状时给药，心电监测下输液）补充容积拉布立海（Rasburicase）0.2 mg/kg/d，iv，持续5天口服或静脉注射别嘌呤醇

5.2 高尿酸血症

别嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶阻止尿酸的形成，通常在化疗前给药，其主要缺点包括药物超敏反应、无法清除已形成的尿酸、嘌呤积聚和有潜在可能导致肾病。目前也没有证据表明它能降低升高的肌酐水平［28］。因此，别嘌呤醇不推荐作为高危患者的一线用药。

重组尿酸盐氧化酶—拉布立酶（rasburicase）是通过将尿酸分解为溶解度更高的尿囊素而起作用，无论是治疗性还是预防性，这种药物在快速使尿酸水平正常化时都是非常有效的，且患者耐受性良好，无需调整肌酐的变化，比别嘌呤醇有更大的疗效［29，30］。对于高危易发生快速裂解的肿瘤或存在肾损伤和尿酸水平升高的高危患者推荐使用一线治疗［21］。由于过氧化氢是尿酸分解尿囊素的副产物，rasburicase在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者中可引起溶血性贫血或高铁血红蛋白血症，因此在这些患者中是禁忌的［31］。Rasburicase的建议的剂量（0.2 mg/kg，静脉注射5天）（表1）是基于预测的体重，即使是患有病态肥胖的患者［30，32］。但由于该药物的费用，使用单剂量或更短疗程的替代剂量方案不断增加［30，32，33］。虽然高尿酸血症有助于 TLS诱导的肾功能不全，但没有前瞻性随机对照试验表明尿酸氧化酶降低AKI的患病率或死亡率［34］。

非布司他（febuxostat）是非嘌呤黄嘌呤氧化酶抑制剂，在降低血清尿酸水平方面优于别嘌呤醇。它的优点是不需要对轻度或中度肾损害患者进行剂量调整［35］。针对中高TLS风险的成人（诱导化疗前2天开始，120 mg/d，持续7～9天）和儿童（诱导化疗前和化疗期间，10 mg/d，持续7天）血液恶性肿瘤患者的研究表明，非布司他坦作为TLS预防的一种手段，在控制血清尿酸水平方面明显比别嘌呤醇更有效［36］。

5.3 肾脏替代疗法

急性TLS的中高尿酸血症、高钾血症和高磷酸盐血症、AKI以及不接受医疗治疗的患者，在某些情况下如发生心力衰竭，采取控制性液体复苏，需要实施肾脏替代疗法。鉴于TLS来源于钾、磷和尿酸的连续释放，应首选肾替代疗法的连续模式，以降低反弹性高钾血症和高磷酸盐血症的风险。此外，为防止这种反弹效应，在危及生命的高钾血症患者中，建议早期进行。对于AKI患者的高磷血症，优先选择连续置换治疗。但连续性肾脏替代是否比间歇性治疗更有效尚不清楚［18］。

6 总结

TLS是一种肿瘤急症，其特征是高尿酸血症、肾功能损害和电解质紊乱严重时可危及生命。TLS预后取决于疾病严重程度和电解质失衡的改善情况。急诊医生应该认识TLS及其风险程度，疑似病例应快速完善TLS相关检查，及早治疗。必要时请专科会诊共同治疗。

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Recognition and management of acute tumor lysis syndrome in emergency department

LILi
Department of Emergency Medicine，Sun Yat-sen Memorial Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510289，China

［Abstract］ Oncologic emergency may be seen in any emergency department because patients may have malignancy-related emergency manifestation.For many patients，oncologic emergency may be the initial manifestation of tumor.Some oncologic emergencies can be subtle in presentation and may be overlooked，contributing to delay in treatment.Knowledge of malignancy-induced complications in critically ill patients expedites the ability of the intensivist to properly manage them.Effective diagnosis and correct management of life-threatening complications may help to alleviate oncologic emergency and reduce mortality.Tumor lysis syndrome（TLS）is a metabolic disorder caused by tumor cell lysis，including hyperkalemia，hyperphosphatemia，hypocalcemia and acute renal injury（AKI）.Early diagnosis and treatment are very important，and the management of TLS often needs the mutual assistance of oncologists，emergency doctors and critical doctors.In this article we will cover TLS.After reading this article the reader should be much more confident in the diagnosis，evaluation，and management of these oncologic emergencies.

［Key words］ tumor lysis syndrome；emergency medicine；risk factors，management

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.001

中图分类号：R730.6

文献标识码：A

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院急诊科，广州510289

专家简介：李莉，副主任医师，从事急诊及危重症医学的研究，Email：lil3@mail.sysu.edu.cn

（收稿日期：2019-10-18）

胃肠间质瘤术后复发影响因素分析及治疗决策展望

田华开， 宗振*

2019, 19(06):  658-661.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.002

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胃肠间质瘤术后复发影响因素分析及治疗决策展望

田华开， 宗振*

［摘要］ 胃肠道间质瘤唯一可能治愈的手段是外科手术，但是术后复发或转移的风险无法忽视，根据术后风险评估进行靶向治疗是预防复发或转移的关键。影响胃肠道间质瘤术后复发的因素很多，肿瘤大小、肿瘤部位、核分裂像以及肿瘤破裂被认为是独立的危险因素，并根据这些因素制定有风险评估方法，主要包括F/NIH分级标准、AFIP分级标准、2008年改良的NIH分级标准以及列线图模型。虽然这些评估方法确定了预后危险因素指标和危险程度分级，但是均无法准确地评估患者术后复发风险概率，指导临床的准确治疗。因此，我们仍需不断探索影响GIST的预后独立危险因素，建立简单准确的临床评估方法，提高复发风险概率预测的准确性，更好地指导临床个体化治疗，做到精准治疗。

［关键词］ 胃肠道间质瘤；术后复发；危险因素；风险评估；腹腔内脂肪比例

胃肠道间质瘤GIST是消化道最常见的软组织肉瘤，占消化道间叶性肿瘤的80%，年发病率约14.5人/百万，最常起因于KIT及PDGFRA基因突变［1-3］。GIST可起源于胃肠道的任何部位，胃是其最常见的原发部位（60%），其次是小肠（30%）［4，5］。

原发局限性胃肠间质瘤可能治愈的手段是外科手术，但术后根据患者的不同情况很可能会出现局部复发或远处转移［6］。近年来，分子靶向药物的发展开创了GIST治疗的新纪元，伊马替尼，舒尼替尼等特异性抑制酪氨酸激酶的分子靶向药物已广泛应用于GIST术后辅助治疗［7］。然而，对于术后患者是否需要进行靶向治疗或者影响其复发和预后的因素存在很大争议，引起广泛学者的讨论。

因此，临床上也出现很多的胃间质瘤术后复发风险评价方法，帮助判断术后患者是否需要靶向治疗，而这些方法无法准确的评估胃间质瘤术后复发风险概率，缺乏个体化的差异风险评估，不能有效的预测疗效，阻碍临床个体化治疗的方案选择，导致过度治疗或治疗不足。我们仍需探索一个准确有效的胃间质瘤复发风险评估方法，用于临床治疗。

1 影响胃间质瘤复发和预后因素

目前外科手术切除是胃肠间质瘤的主要方法，早发现早诊断早治疗无疑能够提高患者的生存率，但影响其预后的因素很多。有研究表明，胃是其最常见的原发部位，其次是小肠，根据发病部位的不同，患者表现出不同程度的临床表现，影响患者的预后［8］。早期发现，在肿瘤较小时实行手术治疗，能够为患者带来良好的预后，肿瘤的大小是胃肠间质瘤的独立危险因素，肿瘤越大，恶性程度越高，其浸润深度及转移概率越大，严重影响患者的预后［9，10］。胃肠间质瘤充分具备肿瘤的特性，肿瘤核分裂数决定着癌细胞增殖活性及患者的预后，肿瘤核分裂数越多，肿瘤细胞活性越高，增殖越快，预后越差。有研究表明，相比较与核分裂像数≤5/50 HPF患者来说，当肿瘤核分裂像数＞10/50 HPF时，患者生存率明显降低［11］。改良NIH分级认为肿瘤破裂是影响胃肠道间质瘤预后复发的重要因素［12］。

影响胃肠间质瘤术后复发及预后的因素还有很多，年龄、肿瘤是否坏死、CD34和CD117基因表达、CAR（术前C反应蛋白与白蛋白比值）、术前中性粒细胞与淋巴细胞比值等有关［13-16］。胃肠间质瘤患者经手术切除后根据不同患者的危险因素进行分析，制定合理的治疗决策评估方法，给予后续的靶向免疫治疗，能够明显的提高患者的生存率［17，18］。

2 临床治疗决策评估方法

胃间质瘤患者经过手术治疗后，是否选择靶向治疗及靶向治疗剂量与持续时间存在争议，胃间质瘤术后复发的风险仍然较高。临床上针对这个问题，也制定了各种风险评估标准，主要有三种：F/NIH分级标准、AFIP分级标准、2008年改良的NIH分级标准［19］。但是这三种评估标准均无法准确的预测GIST术后复发概率，有学者尝试用列线图模型来预测胃肠道间质瘤术后的复发风险准确概率［20-22］。

2.1 F/NIH分级标准

2002年美国Fletcher等教授对胃肠道间质瘤术后复发因素进行了讨论，根据各专家对GIST预后的经验制定了NIH共识方案，称为F/NIH分级标准［23］。该标准的评价指标是肿瘤大小和核分裂像，将GIST分为极低、低、中、高危4个危险组，不再以良、恶性肿瘤区分，为胃肠道间质瘤的规范治疗及预后奠定了基础。

2.2 AFIP分级标准

2006年Miettinen等研究发现，肿瘤大小且核分裂像相同，但生长部位不同的GIST患者其预后不同，差异有统计学意义。因此，在原F/NIH分级标准的基础上增加肿瘤生长部位这一评价指标，形成AFIP分级标准，对不同生长部位的GIST采取不同的评价标准［24］。

2.3 改良的NIH分级标准

近年来，分子靶向药物的发展开创了GIST治疗的新纪元，为胃肠道间质瘤术后复发风险评估提出更高的要求。随着进一步的研究，发现原发肿瘤部位与肿瘤破裂（包括自发或手术过程破裂）均为GIST独立的危险因素［25］。2008年，在原有的基础上，增加肿瘤部位和肿瘤破裂两个评价指标，即改良NIH分级标准，同时强调肿瘤破裂即为高危险组［26］。

2.4 美国纪念斯隆凯特林中心列线图模型

为准确的预测胃肠道间质瘤术后复发风险概率，Josan.S.Gold等人在2009年建立了第一个评估GIST术后风险的美国纪念斯隆凯特林中心列线图模型，将肿瘤大小、肿瘤部位、核分裂像这3个因素作为列线图模型的评分标准，从而得出GIST患者2年和5年的生存率［27］。

3 讨论与展望

胃肠间质瘤的临床特征无特异性，根据肿瘤部位和大小的不同表现出不同的临床症状。对于原发局限性GIST，一经发现，手术切除是唯一能够治愈的方法［28］。但是根据患者肿瘤的情况，其预后不同。肿瘤大小、肿瘤部位、核分裂像以及肿瘤是否破裂为胃肠道间质瘤复发的独立危险因素，而年龄、肿瘤是否坏死、CAR比值等均为影响胃肠道间质瘤的重要预后因素［29］。针对不同患者术后发生复发的风险概率，进行选择性的后续治疗，能够明显的延长患者生存率［30］。

近年来，随着分子靶向药物治疗的开展，要求我们对不同的患者进行个体化的治疗。因此，如何准确地评估患者术后复发风险概率，指导患者后续治疗受到广泛关注。自2002年来，随着广大科学工作者的不断探究，制定了各种评估标准，主要包括F/NIH分级标准、AFIP分级标准、2008年改良的NIH分级标准三种［31］。虽然确定了胃肠道间质瘤术后复发危险因素及风险等级，但是不同的患者无法提供准确的复发风险概率，无法准确指导患者的治疗剂量及周期，导致治疗不足或过度治疗。为了准确地评估GIST患者术后复发风险概率，有学者尝试通过建立数学模型准确计算复发概率，包括2009年Josan.S.Gold风险列线图、2011年Rossi列线图等。列线图可以对不同的患者进行评分，最后得出患者准确的术后复发风险概率，对实现个体化的评估和预测预后有重要意义。但是不能很好地指导临床治疗，无法进行风险分级，具有一定的局限性，还需进行更多的验证和比较研究［32］。我们仍需探索一种简单有效的风险评估标准。

目前被广泛接受的评价指标为肿瘤大小、肿瘤部位、核分裂像以及肿瘤破裂，确定的肿瘤大小及核分裂像的临界值是根据经验而来，是否合适还未得知；肿瘤破裂被视为高复发风险因素，是否准确合理尚无准确认证。因此，我们仍缺乏明确有效的预测因子。

肥胖与肿瘤的发生发展有着非常密切的关系，它还影响着患者的治疗决策和预后［33］。肥胖是食管癌，胰腺癌，结直肠癌，乳腺癌和肾癌等多种肿瘤发生发展的重要因素［34-36］。可是近期研究发现肥胖在GIST中却是一种保护因素［37-39］。Stiles等对手术切除GIST患者的组织病理类型和恶性程度进行分析，发现身体质量指数（BMI）大于30人群的病理类型和预后效果更好，有更低的复发转移风险［40］。有研究发现，在行减肥手术中偶发胃间质瘤的案例，并对其进行病理分期，结果显示危险分级较弱，预后效果较佳［41］。

我们尝试使用腹腔内脂肪比例，即腹腔内脂肪占腹部总脂肪的百分数［腹腔内脂肪/（腹腔内+皮下脂肪）］×100%来代替BMI评估腹腔型肥胖的程度。通过腹部CT影像学手段来测量计算腹腔内脂肪的含量和比例变化，评估腹腔内脂肪比例（VFA%）对于GIST患者术后决策和预后的影响，在美国纪念斯隆凯特林中心列线图的基础上添加腹腔内脂肪比例（VFA%）这一新兴预测因素后，建立适合我们中国人群的列线图模型，并回顾性分析我们医院GIST术后患者的临床病理和影像学资料进行验证。最终结果表明VFA%＜50%患者12/57复发，VFA%为50%～60%患者2/26复发，VFA%为60%～70%患者0/5复发，VFA%＞70%患者0/2复发，统计结果有统计学意义（P＜0.001），因此，我们认为腹腔内脂肪比例可能为GIST术后复发的独立危险因素。由于缺乏足够的长期的、无选择偏倚的大型数据研究验证，尚不足以确定腹腔内比例为GIST术后的独立危险因素，但是这将为我们提供一个思路，随着科技的发展，有效的检查手段越来越丰富，CT检查以广泛运用于GIST的术前风险评估，为指导临床治疗提供了有力的支持［42］。

不断探索新的GIST预后独立危险因素，在原有的基础上，构建简单有效的评估模型，提高模型的预测能力，实现个体化的精准评估，准确指导患者术后的靶向治疗方案，为临床工作提供更好的依据是我们为之奋斗的目标。

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Analysis of factors influencing postoperative recurrence of gastrointestinal stromal tumors and prospects for treatment decision

TIAN Huakai，ZONGZhen
Department of General Surgery，the Second Affiliated Hospital，Nanchang University，Nanchang 330006，China

［Abstract］ The only possible cure for gastrointestinal stromal tumors is surgery，but the risk of recurrence or metastasis cannot be ignored.Targeted treatment based on postoperative risk assessment is the key to preventing recurrence or metastasis.There are many factors affecting the recurrence of gastrointestinal stromal tumors.Tumor size，tumor location，mitotic figures and tumor rupture are considered to be independent risk factors.According to these criteria，risk assessment methods are developed，mainly including F/NIH grading standards.AFIP grading standards，improved NIH grading standards in 2008，and nomogram models.Although these assessment methods have determined prognostic risk factors and risk grades，they are not able to accurately assess the risk of postoperative recurrence and guide clinical accurate treatment.Therefore，we still need to continuously explore the independent risk factors affecting the prognosis of GIST，establish a simple and accurate clinical evaluation method，improve the probability of recurrence risk probability，better guide clinical individualized treatment，and achieve precise treatment.

［Key words］ gastrointestinal stromal tumor；postoperative recurrence；risk factors；risk assessment；intraperitoneal fat ratio

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.002

中图分类号：R656

文献标识码：A

基金项目：江西省卫计委科技计划（20172020）

作者单位：南昌大学第二附属医院胃肠外科，南昌330006

*专家简介：宗振，博士，硕士生导师，从事胃肠外科研究。Email：ndefu16133@ncu.edu.cn

Corresponding author：ZONGZhen，ndefy16133@ncu.edu.cn

（收稿日期：2019-10-20）

论著与临床研究

CD44+/CD24-/low及ALDH1+与早期乳腺癌预后相关性比较

李芳华1， 张晓2*

2019, 19(06):  662-672.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.003

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·论著与临床研究·

CD44+/CD24-/low及ALDH1+与早期乳腺癌预后相关性比较

李芳华1， 张晓2*

［摘要］ 目的 比较CD44+/CD24-/low及ALDH1+与早期乳腺癌预后的相关性。方法 回顾性选取我科2007年4月至2008年2月因早期乳腺癌行手术患者510例，收集其术后石蜡包埋肿瘤标本，用免疫组化检测其CD44、CD24及ALDH1的表达情况，比较CD44+/CD24-/low组及ALDH1+组同总生存的相关性。结果 CD44+/CD24-/low的比例为22.9%，ALDH1+的比例为11.1%。在多因素Cox比例风险模型控制混杂变量后，CD44+/CD24-/low组总生存同非CD44+/CD24-/low组无显著性差异（HR=1.335，95%CI：0.812-2.193，P=0.254）；ALDH1+组总生存低于ALDH1-组（HR=1.736，95%CI：0.385-0.864，P=0.008）。结论 ALDH1+可作为早期乳腺癌预后不良的标志物，而CD44+/CD24-/low表型不能作为早期乳腺癌预后不良的标志物。

［关键词］ 乳腺癌；干细胞；CD44+/CD24-/low；ALDH1+；预后

乳腺癌目前被认为是一种具有异质性的疾病，具有不同生物学行为以及对治疗的反应［1］。尽管患者经过手术以及化疗，放疗，靶向治疗及内分泌治疗的联合治疗，仍有三分之一的患者出现复发和远处转移。有证据表明，许多肿瘤都含有具有异质性的细胞亚群，不同亚群具有不同的生物学特性，其中一小群细胞被称为肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）［2］。CSC有自我更新、分化和对传统辅助治疗耐药的潜力，在乳腺癌的发生、发展和远处转移中起着至关重要的作用［3，4］。

CD44+/CD24-/low表型乳腺癌细胞首先被认为具有乳腺癌干细胞（breast cancer stem cell，BCSC）特性，相比非BCSC细胞，BCSC细胞可以自我更新，成瘤性强，对传统化疗不敏感［5-7］。随后乙醛脱氢酶1阳性（ALDH1+）细胞也被鉴定为BCSC，这些细胞可以在悬浮培养中形成细胞球，并可以在NOD/SCID小鼠皮下脂肪垫中形成异质性肿瘤［8］。ALDH1+细胞的干细胞特性得到了其他研究的进一步证实［9-16］。有一些作者研究BCSC同临床预后的关系，但有关不同标志物BCSC同临床预后相关性比较的研究尚不多见。

本研究应用免疫组化方法检测510例乳腺癌样本中CD44+/CD24-/low及ALDH1+两种表型细胞，并分析其与临床病理参数以及预后的相关性。

1 材料与方法

1.1 主要试剂

CD44兔抗人单克隆抗体，CD24兔抗人单克隆抗体和ALDH1A兔抗人单克隆抗体购于proteintech公司。酶标羊抗小鼠/兔IgG聚合物及DAB染色液（聚合物法）购于福州迈新生物技术开发有限公司。

1.2 病例资料

本研究经四川省医学科学院·四川省人民医院伦理委员会审查并批准。收集四川省人民医院乳腺外科于2007年4月至2008年2月因早期（Ⅰ～ⅢA）乳腺癌行手术女性患者的术后石蜡标本，由术后石蜡病理证实为浸润性导管癌，术前未接受新辅助治疗。除外未正规治疗或随访信息不完整患者。收集患者临床病理资料，包含：月经状态，肿瘤大小，淋巴结状态，ER/PR，HER2，Ki-67，生存状态及生存时间。本研究共纳入510例，年龄为26～70岁，中位年龄52岁。随访方式为电话随访及门诊随访，随访时间为5～145个月，中位随访时间为68个月。

1.3 免疫组化

收集入组患者术后经4%中性甲醛固定石蜡包埋的乳腺癌肿瘤标本，连续3.5μm切片5张，2张行CD44及CD24检测，一张行ALDH1检测，一张行HE染色，一张备用。石蜡切片脱蜡、水化，自来水冲洗；根据第一抗体的要求，对组织进行相应的抗原修复；用3%过氧化氢溶液阻断组织内源性过氧化物酶，室温下孵育10 min，流水冲洗后再PBS冲洗3次，每次3分钟（3×3分钟）；除去PBS，切片上滴加第一抗体，-4℃孵育过夜，PBS冲洗3×3分钟；除去PBS，切片上滴加MaxvisionTM/HRP试剂，37℃孵育30分钟，PBS冲洗 3×3 min；除去PBS，切片上滴加新鲜配制的DAB显色试剂显色；自来水冲洗终止显色，苏木素复染，切片经梯度乙醇脱水，中性树胶封固即可观察。

1.4 CD44及CD24染色结果判

CD44阳性为棕黄色，位于细胞膜，CD24阳性也为棕黄色，位于细胞质。参照Honeth G等［17］的方法，由染色细胞比例评分：＜1%为0分，1%～10%为1分，10%～50%为2分，50%～75%为3分，75%～100%为4分。本文1分及以上定义为阳性，0分定义为阴性。

1.5 ALDH1染色结果判读

ALDH1+主要位于细胞质，参照Resetkova等［18］的方法，由染色细胞比例评分：0～10%为0分，10%～25%为1+，25%～50%为2+，＞50%为3+，本文1+以上即为阳性，0分定义为阴性。

1.6 ER、PR、HER2及Ki-67结果判读

根据四川省人民医院病理科免疫组化报告，ER和/或PR＞1%则判读为激素受体（HR）阳性；HER2免疫组化0及“+”判读为阴性，“3+”判读为阳性，“2+”则行FISH检测，若为阴性，HER2判为阴性；若为阳性，HER2则判为阳性。Ki-67＞30%为高表达，0%～30%为低表达。

1.7 统计学方法

应用 R（version 3.2.5，R project for Statistical Computing，Austria）进行统计分析。计数资料采用用χ2检验或Fisher确切概率检验。生存分析采用Kaplan-Meier法及log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 CD44，CD24与ALDH1表达模式

CD44主要表达于细胞膜，为棕色；而CD24及ALDH1主要表达于细胞质，为棕色，细胞核不染色（图1）。本组患者中CD44+/CD24-/low的比例为22.9%，ALDH1+的比例为11.1%。

2.2 CD44+/CD24-/low及ALDH+表型同临床病理特征的相关性

CD44+/CD24-/low及ALDH+分布同年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、激素受体、HER2及Ki-67无显著性差异（P＞0.05），而与组织级别有关（P＜0.05）（表1）。



图1 CD44+/CD24-/low 和ALDH1+在乳腺癌组织中的表达 A CD44阳性，可以看到阳性细胞包膜为棕黄色（箭头所示），于肿瘤组织中成片分布；B CD24阴性，细胞膜及细胞质均未染色（箭头所示）；CALDH1阳性，可以看到细胞质为棕黄色（箭头所示）；D ALDH1阴性，细胞膜及细胞质均未染色（200×）

表1 4组早期乳腺癌患者的临床病理特征（n）



组别年龄＜50岁≥50岁组织级别CD44+/CD24-/low（n=117）non-CD44+/CD24-/low（n=393）P ALDH1+（n=57）ALDH1-（n=453）P 0.7710.721 47 70 152 241 21 36 178 275＜0.001 0.037ⅠⅡⅢ9 50 73 109 164 105 10 19 29 108 195 149 T 0.413 0.537 T1 T2 T3淋巴结N0 N1 N2激素受体Positive Negative HER2 Positive Negative Ki-67 High Low 30 66 21 96 244 53 14 32 11 112 278 63 0.056 0.98 47 53 17 141 219 33 21 30 6 167 242 44 0.061 0.946 84 33 245 148 37 20 292 161 0.555 0.276 15 102 59 334 11 46 63 390 0.991 0.564 65 51 221 173 34 23 252 201

2.3 CD44+/CD24-/low及ALDH+表型与早期乳腺癌患者总生存的相关性

在Kaplan-Meier分析中，CD44+/CD24-/low组总生存同非CD44+/CD24-/low组无显著性差异（P=0.150），ALDH1+组总生存低于ALDH1-组（P=0.004）。在使用多因素Cox模型控制月经状态，肿瘤大小，淋巴结状态，ER/PR，HER2及Ki-67这些混杂因素后，结果同前类似，CD44+/CD24-/low组总生存同非CD44+/CD24-/low组无显著性差异（HR=1.335，95%CI：0.812-2.193，P=0.254）（图 2）；ALDH1+组总生存低于ALDH1-组（HR=1.736，95%CI：0.385-0.864，P=0.008）（图 3）。

3 讨 论

CD44+/CD24-/low及ALDH1+表型乳腺癌细胞具有更强的侵袭性，所以CD44+/CD24-/low及ALDH1+可能和某些预后不良的临床病理参数相关。有很多作者对这一问题进行了研究，然而，不同研究其结论也不一致。Giatromanolaki等［19］认为 CD44+/CD24-/low同三阴性乳腺癌相关，而Ahmed等［20］分析了1 036例患者CD44及CD24的表达情况，认为CD44+/CD24-/low同组织级别，及管腔型乳腺癌相关。Abraham等［21］的研究则相反，CD44+/CD24-/low同组织级别、肿瘤大小、淋巴结状态，转移状态、肿瘤分期，月经状态、ER/PR及HER2均无关。国内作者曾妮等［22］认为CD44+/CD24-/low仅同病理类型相关，耿丹等［23］认为CD44+/CD24-/low仅同组织学分级相关。关于ALDH1+同临床病理参数的关系，Ricardo等［24］认为ALDH1+同肿瘤大小、组织学级别及三阴性乳腺癌相关；国内作者Zhong Y等［25］的研究显示ALDH1+仅同ki-67相关；徐兵河等［26］采用免疫组化法检测乳腺组织芯片85例浸润性导管癌中ALDH1的表达，发现ER阴性乳腺癌高表达ALDH1。本研究中，CD44+/CD24-/low及ALDH1+均和组织级别相关，较高组织级别的患者CD44+/CD24-/low及ALDH1+比例均较高，而和月经状态，肿瘤大小，淋巴结状态，ER/PR，HER2及Ki-67这些临床病理特征无关，这同其他作者的研究部分一致。

表2 CD44+/CD24-/low表型的多因素分析



HER2：人表皮受体因子2

HR（95%CI）P干细胞表型非CD44+/CD24-/low CD44+/CD24-/low年龄＜50≥50组织级别ref 1.335（0.812-2.193）0.254 ref 0.870（0.587-1.289）0.483ⅠⅡⅢ肿瘤大小T1 T2 T3淋巴结N0 N1 N2激素受体阳性阴性HER2阴性阳性Ki-67 ref 2.873（2.476-3.341）4.468（3.834-5.502）ref 1.897（1.706-2.178）2.491（2.278-2.732）ref 2.089（1.971-2.254）3.475（3.263-3.717）ref 1.452（1.347-1.627）ref 2.134（1.879-2.419）0.032＜0.001 0.043＜0.001＜0.001＜0.001 0.026 0.017低 高ref 2.360（1.261-3.553）0.004



图2 CD44+/CD24-/low同早期乳腺癌预后相关性 CD44+/CD24-/low组与non-CD44+/CD24-/low组总生存没有显著性差异（HR=1.335，95%CI：0.812-2.193，P=0.254），计算采用 Cox模型，校正的协变量包含：月经状态，肿瘤大小，淋巴结状态，ER/PR，HER2及Ki-67

表3 ALDH1表型的多因素分析



HER2：人表皮受体因子2

HR（95%CI）P干细胞表型ALDH1-ALDH1+年龄＜50≥50组织级别ref 1.736（1.158-2.600）0.008 ref 1.216（0.896-1.728）0.254ⅠⅡⅢ肿瘤大小T1 T2 T3淋巴结N0 N1 N2激素受体阳性阴性HER2阴性阳性Ki-67 ref 2.459（2.195-2.856）3.986（3.658-4.258）ref 1.327（1.109-1.812）1.972（1.638-2.527）ref 1.684（1.367-2.073）3.239（2.926-3.642）ref 1.836（1.474-2.385）ref 1.975（1.638-2.562）0.028 0.001 0.014 0.004 0.003＜0.001 0.017 0.037低 高ref 2.071（1.639-2.546）0.009



图3 ALDH1+同早期乳腺癌预后相关性 ALDH1+组总生存优于ALDH1-组（HR=1.736，95%CI：0.385-0.864，P=0.008），计算采用Cox模型，校正的协变量包含：月经状态，肿瘤大小，淋巴结状态，ER/PR，HER2及Ki-67

有很多体外实验证实CD44+/CD24-/low表型乳腺癌细胞比非CD44+/CD24-/low表型乳腺癌细胞具有更强的侵袭性及成瘤性。2003年Al-Hajj等［5］首次证实CD44+/CD24-/low乳腺癌细胞具有CSC特性。这些细胞可以自我更新，在NOD/SCID小鼠皮下脂肪垫中形成表型异质性的肿瘤，而非CD44+/CD24-/low细胞则不能形成肿瘤。随后Ponti等［6］通过证实了CD44+/CD24-/low乳腺癌细胞的干细胞特性，这些细胞有更强的自我复制能力及侵袭能力。从这些体外实验可以推断CD44+/CD24-/low乳腺癌细胞同临床预后不良相关。然而，由于体外实验的实验条件和人体内不一致，所以其结论不能直接用于临床实践。很多作者研究CD44+/CD24-/low是否可作为乳腺癌临床预后不良的标志物，不同研究得到的结论不完全一致。Abraham等［21］研究136例石蜡包埋的乳腺癌标本，利用免疫组化双染检测CD44及CD24的表达情况，将所有患者分为CD44+/CD24-/low＞10%（14例）及 CD44+/CD24-/low≤10%（122例）两组。平均随访85.4个月，两组患者EFS及OS 无显著差异。Giatromanolaki等［19］用免疫组化检测139例石蜡包埋乳腺癌标本的CD44及CD24表达情况，随访6～238个月（中位随访107个月）发现，CD44+/CD24-/low表型患者同三阴性乳腺癌相关且OS更差。Ahmed等［20］于2012年进行了较大样本的研究，收集了1036例患者的石蜡包埋乳腺癌样本，用免疫组化检测CD44及CD24的表达情况，将所有患者分成 CD44+/CD24-、CD44+/CD24+、CD44-/CD24-及CD44-/CD24+四组。所有患者的中位OS为130个月（4-247个月），中位EFS为110个月（2-247个月），四组患者中CD44-/CD24+组预后最差，而CD44+/CD24-组预后最好。国内学者曾妮等［22］将203例乳腺癌患者利用免疫组化检测比较CD44+/CD24-/low及non-CD44+/CD24-/low组患者预后，发现两组患者的2年DFS无显著性差异。以上研究结果不一致，可能与样本量、患者入选标准、检测方法、CD44+/CD24-/low表型的定义、随访时间长短及观察终点指标有关。本研究中，CD44+/CD24-/low及CD44+/CD24-/low组患者OS没有显著性差异，这和 Abraham［21］、曾妮［22］等的结论一致。

2007 年，Ginestier等［8］提出乳腺癌 ALDH1+细胞具有CSC特征，可在NOD/SCID小鼠皮下脂肪垫中形成具有异质性的肿瘤，而ALDH1-细胞则不能。随后又有另外的研究证实了ALDH1+乳腺癌细胞的干细胞特性［9，10］。ALDH1+乳腺癌细胞不仅具有较强的成瘤性，而且还对化疗药物耐药［27］。Tanei等［28］通过比较新辅助化疗前后的ALDH1表达，提示ALDH1+细胞同化疗药物耐药相关。ALDH1+乳腺癌细胞较强的成瘤特性及对化疗的耐药性可能导致较差的临床预后。关于ALDH1+同乳腺癌预后的关系也有作者进行研究。Ginestier等［8］分析477例乳腺癌患者的5年生存率，发现ALDH1+患者相比 ALDH1-患者较差（P＜0.05），经过Cox模型校正其他的混杂因素后，ALDH1+仍是独立预后不良因子（HR=1.76，95%CI：1.06-2.9，P=0.028）。但该研究Cox模型纳入的协变量较少，其结果可能受一些混杂因素影响。Zhong Y等［29］通过免疫组化检测147例石蜡包埋的浸润性导管癌标本，在经过多因素Cox模型校正其他混杂因素后，结果显示ALDH1+患者具有更差的无复发生 存（recurrence-free survival，RFS）（HR=11.399，95%CI：3.776-34.414，P=0.001）及无转 移 生 存（metasitasis-free survival，MFS）（HR=3.562，95%CI：1.790-7.091，P=0.001）。也有研究得出不同的结论。Morimoto等［30］分析203例原发性乳腺癌，通过多因素Cox模型校正月经状态、肿瘤大小、组织分级、脉管浸润、淋巴结转移、ER、PR、HER2、Ki67及拓扑异构酶2A后，ALDH1+同ALDH1-患者的RFS没有统计学差异（HR=1.516，95%CI：0.504-4.559，P=0.459）。本研究中，相对 ALDH1-患者，ALDH1+患者预后更差。这和 Ginestier［8］和 Zhong Y［29］的结论一致。

CD44+/CD24-/low及ALDH1+表型乳腺癌细胞均被认为乳腺癌干细胞，但是两种细胞特性有所不同。陈杰等［31］比较了 CD44+/CD24-/low及 ALDH1+表型乳腺癌细胞的干细胞特性，结果显示ALDH1+表型乳腺癌细胞具有更强的侵袭性及成瘤能力。也有研究表明ALDH1+乳腺癌细胞具有耐药性，而CD44+/CD24-/low乳腺癌细胞则没有表现出明显的耐药性［28］。在与临床预后相关性方面，更多的研究提示CD44+/CD24-/low表型不能作为乳腺癌预后不良的标志物，而ALDH1+患者预后更差。这些证据提示ALDH1+表型乳腺癌细胞可能比CD44+/CD24-/low表型乳腺癌细胞更具有干细胞特性，其在乳腺癌的发生发展中起着更为重要的作用。

综上所述，ALDH1+组相比ALDH1-组总生存更差，而CD44+/CD24-/low组和非CD44+/CD24-/low组总生存无显著性差异。

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Comparison of correlation between CD44+/CD24-/low and ALDH1+with prognosis of early stage breast cancer

LIFanghua1，ZHANGXiao2
1.Department of pathology，Sichuan Provincial People′s Hospital，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu 611731，China；2.Department of breast surgery，Sichuan Provincial People′s Hospital，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu 611731，China

［Abstract］ Objective to compare the correlation between CD44+/CD24-/low and ALDH1+with overall survival of early stage breast cancer.Methods 510 cases of patients undergoing surgery for early stage breast cancer from April 2007 to February 2008 in our department were retrospectively selected.Paraffinembedded tumor specimens were collected after surgery，and the expressions of CD44，CD24 and ALDH1 were detected by immunohistochemistry，and the correlation between CD44+/CD24-/low group and ALDH1+group with overall survival was compared.Results The proportion of CD44+/CD24-/low was 22.9%，and the proportion of ALDH1+was 11.1%.After controlling for confounding variables in the multivariate Cox proportional risk model，there was no significant difference in the overall survival between the CD44+/CD24-/low group and the non-CD44+/CD24-/low group（HR=1.335，95%CI：0.812-2.193，P=0.254）.The overall survival of the ALDH1+group was lower than that of the ALDH1-group（HR=1.736，95%CI：0.385-0.864，P=0.008）.Conclusion ALDH1+can be used as a marker of poor prognosis in early stage breast cancer，while CD44+/CD24-/low cannot be used as a marker of poor prognosis in early stage breast cancer.

［Key words］ breast cancer；stem cell；CD44+/CD24-/low；ALDH1+；prognosis

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.003

中图分类号：R737.9

文献标识码：A

基金项目：四川省卫生健康委普及应用项目（16PJ477）

作者单位：四川省医学科学院·四川省人民医院1.病理科；2.乳腺外科，成都611731

*通讯作者：张晓，Email：bcacademic@163.com

Corresponding author：ZHANGXiao，bcacademic@163.com

（收稿日期：2019-10-10）

门静脉栓塞术在肝胆肿瘤手术治疗中的临床应用

严庆1， 陈耀庭2， 余先焕1， 冯铭彬2， 刘超1*

2019, 19(06):  668-672.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.004

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门静脉栓塞术在肝胆肿瘤手术治疗中的临床应用

严庆1， 陈耀庭2， 余先焕1， 冯铭彬2， 刘超1*

［摘要］ 目的 探讨门静脉栓塞术在肝胆肿瘤手术治疗中的应用价值。方法 回顾2017年1月1日至2019年5月31日我院收治的所有诊断为肝胆肿瘤且术前行门静脉栓塞术（PVE）的病例，比较患者行PVE前后残余肝体积（FLR）及残余肝体积与标准肝体积（SLV）比值（FLR/SLV）的变化，分析门静脉栓塞术对手术相关指标及患者预后情况的影响。结果 本次研究共纳入了12例病人，他们PVE术前平均FLR为374.96±48.77 mL，术后平均FLR为518.47±102.98 mL，平均增加了145.70±75.81 mL（P＜0.001）；术前FLR/SLV平均为（32.06±4.01）%，术后FLR/SLV平均为（44.45±8.54）%，平均增加了（12.44±6.3）%（P＜0.001）。病人PVE后等待时间平均为31.2±9.53天，其中9例进行了根治性手术，7例达到了R0切除，共1例病人出现了术后并发症（Ⅲa级）。结论门静脉栓塞术可以显著增加患者残余肝体积，使原本无法耐受手术的肝胆肿瘤患者获得手术机会，提高根治性手术率及R0切除率，减少术后肝衰竭的发生，同时可以降低术后并发症发生率，有助于改善患者预后。

［关键词］ 门静脉栓塞术；根治手术；R0切除

胆管癌是肝胆肿瘤中仅次于肝细胞癌的肿瘤，其中又以肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）最为常见，约占所有胆管癌的40%～60%［1，2］。由于对放化疗不敏感，目前肝胆部肿瘤的首选治疗仍是手术切除，并且扩大范围的肝切除是目前能够达到治愈的最佳方法［3-6］。另一方面，肝门部胆管癌有其独特的生物学特性以及解剖结构的复杂性，主要为局部浸润生长，一般不出现远处转移，通过大范围的肝切除手术往往可以达到理想的治疗效果［3，5，7-9］。但是，考虑到扩大范围的手术（如半肝切除联合尾状叶切除）可能导致残余肝体积的不足，同时很多病人合并肝硬化，肝功能较差，残余肝体积进一步减少，失去了根治手术切除的机会［3，10］。

门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE）通过术前进行数周的患侧门静脉栓塞，使得门静脉的血流重新分配，增加未栓塞侧肝脏的门静脉血流及血压，健侧肝脏也获得了更多的营养及生长因子供应［11，12］。通过这种方式，增加了肝细胞有丝分裂（也有报道是肝细胞的肥大），患者的肝功能得到改善，胆红素水平下降，使其能够满足根治性手术的条件［13-15］。通过上述机制，未栓塞侧的肝体积将会在PVE术后迅速增大，有报道称在栓塞后2～4周，可以使得健侧的肝脏体积增加30%～50%［11］。PVE技术给许多原本已无手术机会的患者带来了希望，迄今为止已有许多关于肝癌术前行PVE术的报道［16-18］。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本文系统性地回顾了在2017年至2019年5月我院所有诊断为肝胆肿瘤且接受了门静脉栓塞术治疗的病人。采用意向性分析的方法，收集病人的相关信息及围手术期的各种指标，病人的临床资料见表1。主要研究结果为患者行PVE术前后的残余肝体积（FLR）变化、根治性手术比例、R0切除率以及术后并发症发生率。

本次回顾性研究共纳入12例病人，其中男8例，女4例，3例为肝细胞癌，4例为肝内胆管癌，3例为肝门部胆管癌，2例为胆囊癌，患者的基本情况见表1。

表1 病人基本资料



姓名例1例2例3例4例5例6例7例8例9例10例11例12年龄/岁28 51 50 40 65 57 53 67 55 60 62 63性别 肝硬化女女男男男男女男女男男男诊断肝内胆管癌肝内胆管癌肝细胞癌肝细胞癌肝内胆管癌肝细胞癌肝门部胆管癌肝门部胆管癌肝内胆管癌肝门部胆管癌胆囊癌胆囊癌无无无无无有无无无无无无术前减黄PTCD无 无PTCD PTCD无ENBD ENBD ENBD无ERCP PTCD PVE方法对侧法对侧法对侧法对侧法对侧法对侧法同侧法同侧法对侧法同侧法对侧法/PVE前总胆红素μmol/L 226 16.4 173.5 78.1 238.1 16.2 122.2 135.4 41.6 53.7 115.9/术前总胆红素μmol/L 66.8 9.9 118.6 24.3 84.9 10.7 44.1 69.3 23 28.9/36.4

1.2 门静脉栓塞术

这12例病人，除1例病人因PVE术中由于门静脉压力过高及发现健侧门静脉分支内有癌栓而导致无法成功进行栓塞及1例病人行门静脉左支栓塞术外，其余10例病人均行的是DSA引导局麻下经皮肝穿门静脉造影及门静脉右支栓塞术。主要操作过程如下：患者仰卧位，XperCT扫描确认肝内门脉左支与皮肤关系，确定穿刺位点后，穿刺部位消毒、铺巾，1%利多卡因局麻，Chiba针穿刺肝门静脉左支成功后，以Seldinger法注入5F血管鞘，引入导管至肠系膜上静脉造影，观察门脉主干及分支走形，有无局部狭窄及充盈缺损征象。然后将导管选择至门脉右支主干，先予以普通空白微球栓塞，再补充明胶海绵颗粒一瓶，最后释放普通弹簧圈共6枚。随后造影复查，可见门脉右支内造影剂滞留截断。造影完毕后推出血管鞘，并于穿刺道释放一枚微弹簧圈，穿刺点加压包扎。每个病人具体的操作过程会因为病人的个体情况不同而略有不同。

1.2 观察指标与评价标准

观察指标有PVE前后患者的残余肝体积FLR，PVE前后患者的残余肝体积与标准肝体积的比值（FLR/TLR），根治性手术率，R0切除率，术后并发症Clavien-dindo分级［19］及发生率。其中残余肝体积测量的方式为通过影像科行CT检查后通过3维重建的方法计算，而标准肝体积计算公式为 SLV（cm3）=613×BSA（m2）+162.8［20，21］。R0 切除以病理结果回报为标准。

1.3 统计分析

本文采用意向性法分析的方法，所有的统计分析工作均通过SPSS 22.0软件完成。计数资料以%表示；计量资料以x±s表示，组间对比采用配对样本t检验，P＜0.05时认为有统计学差异。

表2 观察指标汇总表



姓名例1例2例3例4例5例6例7例8例9例10例11例12标准肝体积SLV/cm3 1 076 1 106 1 241 1 188 1 227 1 193 1 168 1 180 989 1 156 1 310 1 228 PVE前残余肝体积/cm3 391.8 359.6 412.9 382.5 289 302.9 428.6 395 308 415.6 414.6 399 PVE前FLR/SLV/%36.4 32.5 33.3 32.2 23.6 25.4 36.7 33.5 31 36 31.60%32.50%PVE后残余肝体积/cm3 552.3 478 620.3 545.8 406.4 442 600.4 713 362 531.8 451.2/PVE后FLR/SLV/%51 43.2 50 45.9 33.1 37 51.4 60.4 36.6 46 34.40%/PVE时长/d 26 32 14 31 43 28 31 41 22 44根治手术R0切除 术后肝衰 术后并发症分级ⅠⅠⅠⅠⅠⅠⅠⅢ/ /是是是是否是是是是是//否是否否是否是是否否//无无无无无无无无无无//aⅠⅠ//

2 结果

2.1 术前情况

PVE与手术的间隔时间平均为31.2±9.53 d，PVE术前平均FLR为374.96±48.77 mL，术后平均FLR为518.47±102.98 mL，平均增加了145.70±75.81（P=0.001），术前平均FLR/SLV百分比为32.06±4.01%，术后平均FLR/SLV百分比为（44.45±8.54）%，FLR/SLV 平均增加了（12.44±6.3）%（P=0.001）。12例病人中共11例成功进行了PVE手术，第12例病人由于门静脉内压力过高及健侧门静脉分支内发现癌栓而未成功进行门静脉栓塞术，后改行姑息性手术，术后恢复顺利出院。

2.2 术中情况

12例病人共11例患者进行了手术，其中9例（75%）为根治性手术，术后病理回报其中7例（58.33%）达到了R0切除。例11的患者未进行手术，这主要是由于肝脏体积较前无明显增长，且在门静脉栓塞术后患者出现肿瘤的局部进展及腹膜后淋巴结转移，导致其无法进行手术。

2.3 术后情况

术后共1例病人出现并发症，为胸腹水和下肢深静脉血栓，该病人经对症支持治疗后好转出院。

3 讨 论

门静脉栓塞术是一门通过阻塞肝脏的门静脉，使得血液更多地流入非栓塞侧的技术，通过该方式可以使得非栓塞侧的肝脏组织迅速增生。其优点在于可以使得健侧的肝脏体积迅速增大，保证手术后有足够体积的残余肝组织，使患者获得根治性手术的机会且能减少术后并发症的发生，改善患者预后。虽然PVE技术的并发症发生率较低，但这项技术也有气胸、出血、动静脉瘘、感染、栓塞失败等风险［22］。目前PVE技术主要应用于肝癌，肝门部胆管癌等，也有文献报道其在肝包虫病中的应用［23］。

本文中患者术前平均栓塞时间为31.2天，与文献报道相符。术前平均FLR为374.96 mL，FLR/SLV为32.06%，并不满足肝硬化病人残余肝体积占标准肝体积40%以上，非肝硬化病人残余肝体积占标准肝体积30%以上的条件［24］。经过门静脉栓塞术后患者平均FLR增长到了518.47 mL，FLR/SLV为44.45%，其中10例病人在PVE术后残余肝体积均明显增加，获得了手术的机会。

本文报道的12例病人中有1例病人由于门静脉压力过高及发现健侧门静脉分之内癌栓导致PVE术未成功。这说明PVE技术仍未完全成熟，我们应该尽可能提高PVE手术的成功率并且考虑到栓塞失败后患者的治疗方案［25］。

此外还有另一例病人PVE后FLR/SLV仅增加了2.8%，并且在等待期间发现肿瘤局部进展并出现了腹膜后淋巴结转移，因此无法进行手术。这可能是由于该患者肿瘤已为晚期，肝功能过差，非栓塞侧肝脏细胞增生能力弱导致的。另一方面，我们应该考虑到患者在门静脉栓塞术后到手术前这段时间内也有肿瘤进展的可能性，要注意对病人情况的监测，门静脉栓塞术也应该严格把握适应症，要严格挑选出能够从门静脉栓塞术受益的病人进行手术［26］。

本文中进行了门静脉栓塞的患者中，仅有2例患者是同侧法入路，剩下的患者均是对侧法入路，这也是目前的主流方法。其优点是便于门脉分支插管及栓塞剂的输送同时也没有潜在的栓塞剂移位的危险，但是也会对健侧肝脏组织及门静脉左支的分支造成损伤，可能导致后续无法进行外科手术。而同侧法的优势则是避免对剩余肝组织造成损伤且有利于肝的第4段门静脉分支插管，但是这也使得肝右叶门脉分支插管因其角度较小而变得困难，在肿瘤同侧穿刺还有引起肿瘤种植的风险［22，27］。

文献报道肝癌患者根治性手术率并不高，其中肝门部胆管癌的根治性手术率不足30%，而在进行根治性手术的患者中，能够达到R0切除的比例为 50%～92%［3，10］。在影响患者长期预后的因素中，获得 R0 切缘是一个核心因素［28，29］。要达到肿瘤的R0切除，大范围的肝切除是很有必要的，但很多病人由于就诊时肿瘤体积过大，残余肝体积，肝功能未达标而不满足手术条件，而PVE给这些患者带来了手术的机会。本文报道中有10例病人经过PVE技术由不可行手术转变为可行手术，且9例病人（75%）都进行了根治性手术，共7例病人在术后达到了R0切除，这充分说明了PVE手术通过术前增加残余肝体积使得患者能有更大的机会进行根治性手术及达到更高的R0切除率。

既往患者行大范围肝切除时术后容易出现肝衰竭等并发症［30，31］，通过PVE技术，可以改善患者肝功能，增加残余肝体积，使得患者能够耐受大型手术，术后也不易出现肝衰竭［32，33］。本文报道病例中，有1例患者出现了并发症，经对症支持处理后患者情况好转出院，因此先行PVE术后行大范围肝切除的方法是安全的，并不会增加患者术后肝功能衰竭的风险。

综上，门静脉栓塞术能够使原先无机会进行手术的患者获得手术机会，使只能进行姑息手术的患者能够进行根治性肝切除术，从而达到更高的R0切除率，同时可以降低术后肝衰的发生率，是安全可行的，该方法能够明显改善患者预后。

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Outcomes of liver resections with preoperative portal vein embolization for hepatobiliary neoplasms

YAN Qing，CHEN Yaoting，YU Xianhuan，FENGMingbin，LIU Chao
Department ofhepatobiliary pancreatic surgery；Department of interventional radiology，Guangzhou 510120

［Abstract］ Objective To explore the application value of portal vein embolization technique in hepatobiliary surgery.Methods We retrospectively recalled all patients that have underwent preoperative portal vein embolization and diagnosed as hepatobiliary tumor from January 1st 2017 to May 31st 2019，and collected basic characteristics and perioperative data of them.Through comparing the change of future liver remnant（FLR）and the ratio of future liver remnant to total liver volume（FLR/TLV）before and after the portal vein embolization，we tried to analyze the influence of PVE on surgical indicators and patient prognosis.Results Twelve patient were included.The mean FLR before PVE was 374.96±48.77ml，and the mean FLR after PVE was 518.47±102.98 mL with an increase of 145.70±75.81 mL，P＜0.001）.The mean FLR/TLV before PVE was（32.06±4.01）%，and the mean FLR/TLV after the PVE was（44.45±8.54）%with an increase of（12.44±6.3）%（P＜0.001）.Nine patients underwent radical surgery，seven patients achieved the R0 resection，and only two patients have experienced obvious postoperative complications.Conclusion Portal vein embolization could significantly improve the future liver remnant，provide surgical opportunity for more patients and improve the radical surgery rate and R0 resection rate.Moreover，it could also reduce the occurrence of postoperative liver failure，decrease the postoperative complication rate and increase the prognosis of patients.

［Key words］ portal vein embolization；radical surgery；R0 resection

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.004

中图分类号：R657.3

文献标识码：A

基金项目：中山大学临床医学研究5010计划项目（2018008）

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院1.胆胰外科；2.放射介入科，广州510120

*通信作者：刘超，Email：870824370@qq.com

Corresponding author：LIU Chao，870824370@qq.com

（收稿日期：2019-09-16）

双能CT在术前诊断直肠癌区域淋巴结转移中的价值

刘远芳， 曾伟科， 邓虹， 胡辉军， 杨泽宏， 沈君*

2019, 19(06):  673-678.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.005

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双能CT在术前诊断直肠癌区域淋巴结转移中的价值

刘远芳， 曾伟科， 邓虹， 胡辉军， 杨泽宏， 沈君*

［摘要］ 目的 探讨双能CT（DECT）定量参数在术前诊断直肠癌区域性淋巴结转移中的价值。方法 前瞻性收集经手术病理证实的90例直肠癌患者，每例患者术前进进行三期增强DECT检查，每例选取区域最大淋巴结，测量林巴结短径及动脉期、门静脉期、平衡期增强DECT定量参数标准化碘浓度（nIC）、标准化有效原子序数（nZeff）和能谱衰减曲线斜率（λHu）。90例患者共选取90枚最大淋巴结，其中36枚为转移性，54枚为非转移性。采用独立样本t检验分别比较转移性与非转移性淋巴结短径及nIC、nZeff和λHu的差异，采用LASSO回归分析预测淋巴结转移的独立DECT定量参数，采用ROC曲线分析淋巴结短径及DECT定量参数诊断淋巴结转移的效能。结果 非转移性淋巴结肝动脉期、门静脉期nIC、nZeff和λHu及平衡期nIC、nZeff高于转移性淋巴结，两者之间差异均具有统计学意义（P＜0.05），而平衡期λHu两者之间差异无统计学意义（P＞0.05）。LASSO回归显示门静脉期nZeff-P为预测淋巴结转移的独立定量参数，ROC分析其鉴别诊断转移性和非转移性淋巴结的曲线下面积（AUC）为0.881，准确率为83.3%；高于淋巴结短径的AUC（0.714）及准确率（74.4%）。结论 DECT的定量参数nZeff-P有助于提高术前评价直肠癌区域淋巴结转移的诊断能力。

［关键词］ 直肠癌；淋巴结；淋巴结转移；双能CT

直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率及死亡率逐渐升高［1］。临床上，直肠癌的治疗手段以手术切除为主，根据不同的TNM分期采用不同的手术方案。目前，对于T3-4或N1-2距肛缘小于12 cm的直肠癌，为提高手术切除率、保肛率以及延长患者无病生存期，推荐术前进行新辅助放化疗，降低术后复发的风险［2］。因此，不仅术前直肠癌患者的T分期十分重要，对区域淋巴结转移与否的评估也能直接指导治疗方案的制定，并能用于预测预后。目前直肠癌术前常采用多层螺旋CT（multi-slice computed tomography，MSCT）、磁共振成像（magnetic sonance imaging，MRI）、正电子断层成像（positron electron tomography，PET）等影像学检查方法进行术前分期评估［3］，其中MSCT能够快速、薄层扫描全腹部，并具有强大的图像后处理能力，已成为直肠癌术前临床分期和制定手术方案的常用手段［4］。MSCT能有效评估直肠癌的浸润深度（T分期），但传统的单能MSCT主要依靠淋巴结大小诊断淋巴结转移，其准确率不高，仅为59%～80%，MSCT术前诊断区域淋巴结转移的准确性有待提高［5，6］。相对于传统的单能MSCT，双能CT（Dual energy CT，DECT）具有其独特的单能量成像、物质分离及定量分析处理技术［7］，研究表明［8-11］，DECT的定量参数碘浓度（iodine concentration，IC）、能谱衰减曲线斜率（slope of spectral Hounsfield unit curve，λHu）及有效原子序数（effective atomic number，Zeff）能够用于腮腺、肺等脏器的良恶性肿瘤鉴别诊断，胃癌区域淋巴结转移的预测及颈部淋巴结良恶性的鉴别。然而，DECT定量参数用于预测直肠癌区域淋巴结转移的研究较少，对于有关DECT参数用于鉴别直肠癌区域淋巴结良恶性既往有一些报道［12-14］。本研究采取前瞻性队列研究，收集直肠癌患者进行三期增强DECT检查，旨在通过大样本探讨DECT定量参数在术前诊断直肠癌区域淋巴结转移中的价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

采用前瞻性队列研究，收集2015年5月至2017年5月中山大学孙逸仙纪念医院收治的直肠癌患者，病例入选需满足以下条件：①已经内镜活检证实为直肠癌拟进行手术治疗患者，接受胸腹部CT检查进行术前评估；②无严重心、脑、肾功能不全等疾病；③无碘对比剂过敏史。排除标准：①既往放疗、化疗或放化疗；②晚期肿瘤无手术切除（根据2012版AJCC的TNM分期为IV期患者）；③在CT检查上无目标淋巴结及可测淋巴结（淋巴结短轴径线＜3 mm）；④CT检查禁忌（如怀孕或骨盆金属植入），无法提供知情同意；⑤合并有甲亢、糖尿病、肝肾功能障碍以及其他恶性疾病。符合上述条件的患者有97例，其中7例因无目标淋巴结或可测淋巴结（n=3），或未行手术切除（n=4）而被排除，最终90例直肠癌患者纳入研究，其中男55例，女35例，年龄33～86岁，平均年龄58.78±11.55岁。本研究通过中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会审批。患者及家属均签署术前相关检查和手术知情同意书。见表1。

本次2 000 例筛选对象中，1 008例低危人群，占50.40%（1 008/2 000 ）；517例中危人群，占20.85%（517/2 000）；475例高危人群，占23.75%（475/2 000 ）。

即使我以身犯险，冲上去，凭我这点力气能抓住她吗?如果我明知自己太弱帮不上忙，还努力去帮她，这值不值得呢?

表1 90例直肠癌患者的临床病理



 

1.2 DECT检查方法

DECT检查采用GE公司宝石能谱64排CT（Discovery CT750HD，GE-Healthcare，美国），所有病例术前一周内进行DECT检查，CT检查前12小时口服洁肠制剂聚乙二醇电解质溶液，CT检查前1小时口服1000 mL 2.5%甘露醇溶液进行肠道准备。检查时患者平卧，训练患者屏气，进行常规平扫及双能量三期动态增强扫描。平扫管电压为120 kVp，管电流为350 mAs；利用宝石能谱成像模式（gemstone spectral imaging，GSI）行双能量三期增强扫描，管电压80～140 kVp瞬时0.5 ms切换模式，管电流为 375 mAs，准直 64 mm×0.6 mm，转速0.7 s/r，螺距0.984，重建轴位图像，层厚为1.25 mm，层间隔为1 mm，视野为35 cm，矩阵为512×512；采用标准算法重建CT平扫数据，选择50%ASiR（自适应统计迭代重建技术）重建三期增强数据。增强扫描时使用对比剂自动跟踪触发启动扫描，触发点为右膈顶水平腹主动脉，触发阈值100 Hu，延迟7.6 s后行动脉期（A）扫描，动脉期扫描后延迟18 s行门静脉期（P）扫描，门静脉期扫描后延迟45 s行平衡期（E）扫描；采用双筒高压注射器经肘静脉团注碘海醇（350 mgI/mL，GE Healthcare），剂量1.5 mL/kg，设定对比剂流速4.0 mL/s，然后以相同的流速注射50 mL生理盐水。

1.3 影像分析

DECT与传统的单能CT不同，通过单球管的瞬时切换电压，实现能谱成像，除了能提供组织器官解剖信息及疾病的形态学信息外，还能提供多个定量参数实现物质成分的定性分离和定量测定，用于鉴别组织或病变的组成成分，帮助疾病的诊断与鉴别诊断，提高影像诊断的准确度［7，12］。本研究在直肠癌患者中术前分期时采用DECT测量区域淋巴的DECT定量参数，发现转移性淋巴结的肝动脉期及门静脉期DECT定量参数nIC、nZeff、λHu及平衡期nIC、nZeff均低于非移性淋巴结，这与以往的研究［9，12，13］结果一致。CT增强检查，通过碘对比剂在血管内外的渗透与返流，可以反映组织血容量或血管通透性的病理生理变化。非转移性淋巴结的微血管明显增多且多于转移性淋巴结，而转移性淋巴结的新生血管以大血管为主且分布不均匀，这些血管虽然可以被彩色多普勒检测到，但CT增强扫描没有明显的强化［17］。Naresh等［18］报道，转移性淋巴结中血管内皮细胞生长因子表达低，其微血管密度减低；而正常淋巴结本身具有丰富的血管分布，转移性肿瘤的生长并不需要额外的血管。淋巴结微血管密度的差别可能是导致转移性淋巴结的DECT定量参数低于非转移性淋巴结。

1.4 手术及病理

使用R3.5.0软件（R Project）进行LASSO回归和ROC分析，其他统计分析采用SPSS 24.0软件（BM SPSS）进行。淋巴结大小、DECT定量参数用均数±标准差（x±s）表示。采用组内相关系数（ICC）评价两名放射科医师参数测量的观察者间一致性。对转移性和非转移性淋巴结在短径、nIC、nZeff和λHu分别进行方差齐性分析，进行独立样本t检验分析。比较不同性质淋巴结之间短径、nIC、nZeff和λHu之间存在的差异，P＜0.05为差异有统计学意义。再用LASSO回归模型进行多变量logistic回归分析，确定能预测转移性淋巴结的独立参数。采用受试者工作特征曲线（ROC）分析最小短径与DECT参数的诊断效能，计算曲线下面积（area under curve，AUC），根据Youden指数选择诊断阈值，评估淋巴结短径和DECT参数对直肠癌区域淋巴结转移的诊断效能。

1.5 统计分析

所有患者均进行了手术切除治疗。由外科医生根据术前CT定位的最大淋巴结在术中或术后标本上进行标记。定位时参考最大淋巴结的大小，及其与原发肿瘤、直肠系膜及筋膜、肠系膜下动脉等解剖标志的距离。所有切除标本均进行常规的组织学检查病理分析，记录原发肿瘤和所有淋巴结的病理结果。

2 结果

2.1 淋巴结短径及DECT定量参数

经过校准系统测量得到接收通道频率响应后，结合式(6)～(8)可求解接收通道特性对理想信号测距的影响，考虑到每颗卫星伪码特性并不完全一致，遍历仿真所有卫星的理想伪码求解其S曲线过零点偏差，得到最大测距偏差如下表所示：

2.2 淋巴结短径及定量参数nZeff-P的ROC曲线分析

ROC曲线分析显示，淋巴结短径诊断转移性淋巴结的准确率为74.4%，敏感度为61.1%，特异度为83.3%，AUC为0.714；nZeff-P诊断转移性淋巴结的准确率为83.3%，敏感度为69.4%，特异度为92.6%，AUC为0.851（表3、图3）。nZeff-P的诊断效能高于淋巴结短径。

转移性淋巴结与非转移性淋巴结之间淋巴结短径及DECT定量参数见表2、图1-2。ICC分析表明两名放射科医师之间的测量结果具有良好的一致性（ICC=0.823～0.928）。90例患者共选取90枚最大淋巴结，其中36枚为转移性，54枚为非转移性。转移性淋巴结短径为8.32±2.86 mm，非转移性淋巴结短径为6.37±1.74 mm，两者之间具有统计学差异（P＜0.05）。转移性淋巴结与非转移性淋巴结的肝动脉期、门静脉期nIC、nZeff、λHu及平衡期nIC、nZeff差异均具有统计学意义（P＜0.05），转移性淋巴结DECT定量参数均低于非转移性淋巴结（P＜0.05）。对差异有统计学意义的DECT定量参数采用LASSO回归分析，仅门静脉期nZeff（nZeff-P）为预测淋巴结转移的独立参数（P＜0.05）。

表2 转移性淋巴结与非转移性淋巴结的比较（x±s）



注：nIC为标准化碘浓度，λHu为能谱曲线斜率，nZeff为标准化有效原子序数；A为肝动脉期，P为门静脉期，E为平衡期

 



图1 女，56岁，直肠中分化腺癌（T4N1），转移性淋巴结双能CT图像 左侧为门静脉期70 KeV单能量图片，箭头所指为区域最大淋巴结，圆形实线框代表测量的区域（ROI），右边9个小图为左侧图像虚线框区域放大的图片，分别为动脉期（A）、门静脉期（P）及平衡期（E）的70 KeV单能量图、碘（水）图（IC）以及有效原子序数（Zeff）。转移性淋巴结呈类圆形，边界尚清，增强扫描三期显示密度欠均匀。短径：9.2 mm。ROI面积：48.72 mm2。碘浓度（IC），IC-A：1.10 mg/cm2；IC-P：1.90 mg/cm3；IC-E：2.56 mg/cm3。有效原子序数（Zeff），Zeff-A：8.24；Zeff-P：8.7；Zeff-E：9.06。（λHu-A：2.34 ；λHu-P：3.90；λHu-E：5.10）



图2 女，42岁，直肠中分化腺癌（T3N0），非转移性淋巴结双能CT图像 左侧为门静脉期70 KeV单能量图片，箭头所指为区域最大淋巴结，圆形实线框代表测量的区域（ROI），右边9个小图为左侧图像虚线框区域放大的图片，分别为动脉期（A）、门静脉期（P）及平衡期（E）的70KeV单能量图、碘（水）图（IC）以及有效原子序数（Zeff）。非转移性淋巴结呈类椭圆形，边界清，增强扫描三期显示密度均匀，强化程度较图1淋巴结明显。短径：6.2 mm。ROI面积：26.48 mm2。碘浓度（IC），IC-A：2.05 mg/cm3；IC-P：3.00 mg/cm3；IC-E：2.55mg/cm3。有效原子序数（Zeff），Zeff-A：8.76；Zeff-P：9.23；Zeff-E：8.99（λHu-A：4.19；λHu-P：6.00；λHu-E：5.16）

表3 淋巴结短径及定量参数nZeff-P诊断效能对比



注：CI为置信区间；nZeff-P为肝门脉期标准化有效原子序数

 



图3 淋巴结短径以及nZeff-P的ROC曲线

3 讨论

直肠癌淋巴结转移的术前准确评估对于决定治疗策略，如是否在手术切除前进行新辅助化疗，以及预测预后至关重要。常规MSCT预测直肠癌区域淋巴结转移主要依赖于淋巴结形态学特征及短径标准。形态学特征包括淋巴结呈圆形或卵圆形，有无淋巴结门存在，有无不均匀强化，强化的程度，这些指标均是主观评价，受影响因素较多。淋巴结短径标准作为定量指标，属于客观指标。然而，淋巴结短径作为诊断标准，采用具体的数值大小，至今无统一的认识，其准确率也不高［6，15，16］。目前在临床实践常用短径标准为大于1 cm的淋巴结或小于1 cm的3个或3个以上淋巴结成簇分布作为形态学诊断标准。本研究结果显示淋巴结短径诊断阈值为7.70 mm，其诊断的准确率为74.4%，这与既往报道［6］以淋巴结短径诊断阈值10 mm诊断转移性淋巴结的准确率约59%～71%相近。本研究显示以诊断阈值为7.70 mm敏感度和特异度分别为61.1%和83.3%，与之前报道［15］的淋巴结短轴直径临界值为5 mm的敏感度和特异度别为66.7%和87.5%相近。既往文献报道以淋巴结短径大于8 mm作为临界值，诊断敏感度和特异度85.7%和91.7%［16］。综合本研究结果及既往研究结果，以短径作为淋巴结转移的诊断标准，仍缺乏广泛的共识，其临床应用价值仍然有限。

将DECT数据传输到工作站（AW 4.6，GE Healthcare），由两名高年资放射科医生（10年以上的CT诊断工作经验），利用GSIviewer独立进行分析，首先参考既往报道的方法［13］，在70 keV单能量门静脉期增强图像上结合多平面重组技术标记出最大的淋巴结，测量淋巴结短径，采用感兴趣区测量最大淋巴结和主动脉（右肾动脉分支水平）的碘浓度（IC）、有效原子序数（Zeff）及能谱衰减曲线斜率（λHu）。感兴趣勾画时，尽可能覆盖整个淋巴结及腹主动脉，避开周围的脂肪、血管、坏死、钙化。分别得到淋巴结和相应腹主动脉的IC（mg/mL）和Zeff。为了尽量减少心输出量对淋巴结 IC 测量的影响［8，12，13］，利用公式 nIC=ICLN/ICaorta和nZeff=Zeff-LN/Zeff-aorta计算淋巴结的标准化碘浓度（normalized IC，nIC）和标准化有效原子序数（normalized Zeff，nZeff），ICLN、Zeff-LN分别为淋巴结的IC 及 Zeff；ICaorta、Zeff-aort分别为主动脉的 IC 及 Zeff。取两名放射科医生的测量值的平均值用于统计学分析。

在众多的DECT定量参数中，本研究通过LASSO回归进一步分析发现门脉期nZeff是预测淋巴结转移的独立参数，ROC分析显示其诊断淋巴结转移的敏感度为69.4%，特异度为92.4%，准确率高达83.3%，AUC达到0.851，而淋巴结短径诊断淋巴结转移的敏感度为61.1%，特异度为83.3%，准确率为74.4%，AUC达到0.714。这些结果表明门脉期nZeff在直肠癌区域淋巴结转移的诊断中其诊断效能优于淋巴结短径。DECT的Zeff是从原子序数引申而来的一个新概念，表示化合物或混合物中各种材料的复合原子序数，是代表物质组成成分的另一个特征性参数，可用于对物质化学组成成分进行更准确分析［19］。基于碘对比剂增强CT的Zeff不仅反映了转移性淋巴结摄取碘成分的多少，还反映了转移淋巴结组织构成的成分，其更能反映组织的病理生理结构与特点。既往研究［11，19］也发现Zeff能用于鉴别肺部、甲状腺良恶性结节的鉴别诊断。这些结果提示Zeff不仅可用于鉴别肿瘤良恶性，还可以用于区域淋巴结转移的检测。

本研究存在一定的局限性。首先，直肠癌周围的淋巴结数目众多，难以做到影像-病例的一一匹配。为能够进行影像-病理精确的一对一的匹配，本研究每个病例选择单个区域最大淋巴结，明确DECT诊断淋巴结转移的性能。单个最大淋巴结在影像学、手术中及术后病理检查都容易识别。既往的相关研究采用将区域淋巴结按照解剖分布分成四个区域［12］进行评估，以解决影像-病理精准匹配的问题；将区域淋巴结划分四个区域的方法进行影像-病理对照，方法较为粗糙，分析结果偏差大。其次，本研究未对直肠癌分化程度及病理类型的进行细分类，由于本研究聚焦于转移淋巴结与非转移淋巴结DECT定量参数之间的差异性，DECT定量参数能否预测不同分化程度及不同病理类型直肠癌病人的区域淋巴结转移有待于积累更多病例进一步深入研究。

伴随着我国电子商务的迅速成长，快递企业同时也面临着各种难题与挑战，快递企业的发展速度服务水平以及服务质量等各种因素已经成为阻碍电子商务发展的重要因素。因此探索电子商务环境下民营快递企业的发展规律和发展趋势对于促进电商物流的发展有重大现实意义。

综上所述，DECT定量参数可用于术前区分直肠癌区域转移性和非转移性淋巴结。与传统的淋巴结短径相比，DECT定量参数门静脉期nZeff具有更高的诊断效能。DECT有助于直肠癌术前的评估，能够提高直肠癌术前区域淋巴转移预测的准确性，从而为直肠癌治疗方案的决策提供更重要的依据。

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The value of dual-energy CT in preoperative diagnosis of regional lymph node metastasis in rectal cancer

LIUYuanfang，ZENGWeike，DENGHong，HU Huijun，YANGZehong，SHENJun*
Department of Radiology，Sun Yat-sen Memorial Hospital，Guangzhou 510120，China

［Abstract］Objective To evaluate the value of quantitative parameters derived from dual energy CT（DECT）in preoperative diagnosis of regional lymph node metastasis in rectal cancer.Methods In this prospective cohort study，a total of 90 patients with rectal cancer which was confirmed by surgical pathology were included.All patients underwent preoperative tri-phase contrast-enhanced DECT examination.In each patient，the largest regional lymph nodes were selected for evaluation.The shortest diameter，normalized iodine concentration（nIC），normalized atomic number（nZeff），and slope of the spectral Hounsfield curve（λHu）of the largest lymph node were measured.A total of 90 largest lymph nodes in 90 patients were selected，including 36 metastatic lymph nodes and 54 non-metastatic lymph nodes.Independent sample t-test was used to compare the differences of the shortest-diameter and three-phase DECT quantitative parameters of nIC，nZeff andλHu between metastatic and non-metastatic lymph nodes.The LASSO regression analysis was used to determine independent quantitative parameters that was predictive of metastatic lymph nodes.The receiver operating curve（ROC）analysis was used to determine the diagnostic performance of the shortest diameter and the independent predictive DECT parameter in discriminating the metastatic from non-metastatic lymph nodes.Results DECT quantitative parameters including hepatic arterial phase，portal venous phase nIC，nZeff andλHu as well as equilibrium phase nIC and nZeff were higher in nonmetastatic lymph nodes than in metastatic lymph nodes.There were statistical differences between the two groups（P＜0.05）.No significant different was found in equilibrium phase λHu between the two groups（P＞0.05）.LASSO analysis showed that the portal venous phase nZeff was an independent parameter for differential diagnosis of metastatic from non-metastatic lymph nodes.ROCanalysis showed that the area under the curve（AUC）was 0.881 and the accuracy was 83.3%for nZeff，which were higher than the counterparts of the shortest diameter（AUC，0.714；accuracy，74.4%）.Conclusion The quantitative parameter，the portal phase nZeff-P DECT is helpful for improving pre-operative diagnostic accuracy for regional lymph node metastasis in rectal cancer.

［Key words］ rectal cancer；lymph node；Lymph node metastasis；Dual-energy CT

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.005

中图分类号：R445.3；R735.3+7

文献标识码：A

基金项目：广东省自然科学基金（2017A030313777）

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院放射科，广州510120

*通讯作者：沈君，Email：shenjun@mail.sysu.edu.cn

Corresponding author：Shen Jun，shenjun@mail.sysu.edu.cn

（收稿日期：2019-08-24）

MRI-DWI鉴别诊断肿块型自身免疫性胰腺炎与胰腺导管腺癌

易志龙， 李永*， 王智慧， 潘恒

2019, 19(06):  679-681.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.006

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MRI-DWI鉴别诊断肿块型自身免疫性胰腺炎与胰腺导管腺癌

易志龙， 李永*， 王智慧， 潘恒

［摘要］ 目的 分析肿块型自身免疫性胰腺炎（AIP）和胰腺导管腺癌（PC）的影像学表现，探讨MRI-DWI在鉴别诊断二者方面的价值。方法 收集2016年3月至2019年6月中山大学孙逸仙纪念医院经病理诊断的胰腺导管腺癌30例，达到临床诊断标准的肿块型自身免疫性胰腺炎15例，回顾性分析上述患者的影像学特征，在DWI上的表现及ADC值的区别。结果 肿块型胰腺炎患者中，大部分病灶T2WI呈不均匀的高信号，T1WI表现为等信号和低信号，DWI为等或高信号，不均匀较明显强化。胰腺导管腺癌患者中，大多数病灶T2WI病灶呈稍高信号，T1WI呈低信号，少部分的病灶呈现混杂信号或者等信号，DWI为低信号为主，不均匀低强化为主。二者均可伴有主胰管的扩张，胰腺导管腺癌同时可伴有主胰管的中断。当b值=800 s/mm2时，肿块型AIP的ADC平均值为（1.38±0.11）×10-3 mm2/s（平均值±标准差），胰腺导管腺癌的ADC平均值为（1.03±0.15）×10-3 mm2/s（平均值±标准差），P＜0.05，二者间差异有统计学意义。结论 肿块型自身免疫性胰腺炎（AIP）和胰腺导管腺癌（PC）的影像学表现有差异，DWI序列及ADC值有助于鉴别诊断二者。

［关键词］ 自身免疫性胰腺炎；胰腺导管腺癌；磁共振成像；诊断

肿块型自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）是慢性胰腺炎的一种独特类型，据报道发生率为7%［1］。组织病理学上，AIP的特征是混合的炎性细胞浸润-主要是CD4阳性的T淋巴结细胞和免疫球蛋白G4浆细胞-围绕胰管，并与肿瘤样的纤维化区域和闭塞性静脉炎相关，导致器官功能障碍［2］。当AIP的纤维化成分占据胰腺实质，就会形成类似于肿块的占位效应，加上AIP和胰腺癌具有类似的症状，如无痛性黄疸，腹痛或糖尿病等，因此给正确诊断带来了挑战，MRI被证明有助于区分胰腺癌和慢性胰腺炎［3］。本研究目的是评估常规DWI在鉴别AIP和胰腺癌中的价值。

通过进行产前超声检查能够发现胎儿的肺内部异常病灶，特别是运用彩色多普勒超声检查能够对胎儿的肺囊腺瘤以及隔离肺两类比较多见的肺内异常病灶进行明确提示和诊断。由于隔离肺和肺囊腺瘤均具有比较显著的超声特点，因此通过进行产前超声检查有利于发现胎儿的肺内异常，并结合隔离肺和肺囊腺瘤的超声特点进行具体判断予以明确[2]。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2016年3月至2019年6月中山大学孙逸仙纪念医院经病理诊断的胰腺导管腺癌30例；达到临床诊断标准的肿块型自身免疫性胰腺炎15例，即对类固醇治疗的反应，临床症状得到缓解，胰腺病灶减少或消失和/或信号改变［4，5］。

据悉，本次培训交流由交通运输部海事局主办，广东海事局承办，旨在增进和帮助东盟、南亚相关国家熟悉我国非公约船舶技术标准和监督管理规范，为东盟和南亚国家建立符合自身现实的需要的非公约船舶技术标准和管理规则提供可复制的经验，珠海是此次区域非公约船舶安全管理培训的第二站。（钟铮 米佳强）

1.2 成像方法

MRI检查：采用Philips 3.0 T超导型磁共振扫描 仪 。 轴 位 SPIR T2WI，TR/TE 1957 ms/80 ms，FOV 38 cm×38 cm；mDIXON序列扫描，FOV 39 cm×39 cm；DWIb=0/800 s/mm2，TR/TE 3 000 ms/50 ms，FOV 42 cm×42 cm；冠状位e-THRIVE TR/TE 3.04 ms/1.43 ms，FOV 40 cm×40 cm；轴位/冠状位T1WI增强扫描（e-THRIVE，轴位 TR/TE 2.86 ms/1.37 ms，FOV 37 cm ×37 cm；冠状位 TR/TE 3.04 ms/1.43 ms，FOV 40 cm×40 cm）。对比剂经肘静脉注射钆喷酸葡胺注射液（GE药业），剂量0.1 mmol/kg，速率为3 mL/s。

1.3 图像分析

胰腺导管腺癌是恶性程度较高的肿瘤，需要进行必要的手术及术后化疗，而肿块型胰腺炎属于慢性炎症一种，只需要激素及相关抗炎治疗即可，二者治疗方法上差别很大［12］。因此治疗前精确诊断二者意义重大。常规MRI可以进行多参数、多方位扫描，且高组织分辨率，对于胰腺及病变的显示具有较大的优势，随着DWI序列在高场强MRI中的进一步应用，诊断准确性与特异性有了进一步的提高。本研究中，肿块型自身免疫性胰腺炎与胰腺导管腺癌影像学特征各不相同。平扫时虽然二者均表现为肿块的占位效应，但肿块型AIP病灶是慢性炎症纤维化后的形成的肿块，纤维化组织丰富，因此信号偏均匀。而胰腺癌肿块内多见坏死、囊变及出血等，因此表现为片状、斑片状混杂信号。增强扫描时，胰腺癌因为血管密度降低，因此各期强化程度均低于正常胰腺组织。运用DWI序列得到的ADC图，能够区分肿块型胰腺炎与胰腺癌，二者的ADC值分别为（1.38±0.11）×10-3 mm2/s（平均值±标准差），（1.03±0.15）×10-3 mm2/s（平均值±标准差）。

①严重肝肾疾病、糖尿病、痛风、继发性高血脂症者。②3个月内发生急性心肌梗死、脑血管意外和重大手术的患者。③妊娠及哺乳期妇女。

1.4 统计学处理

AIP在形态在有弥漫型和局限型，影像上的表现不同［5］，胰头的炎症和纤维化改变可能会类似于胰腺癌的特征。如CA 19-9或IgG4的血清标志物具有有限的敏感性和特异性［7］。Dong等研究中，PET/CT检查中，急、慢性胰腺炎高摄取的局限性病灶是误诊为胰腺癌的主要因素［6］。

肿块型自身免疫性胰腺炎与胰腺导管腺癌一般资料与影像学特征结果如表1所示。肿块型胰腺炎患者中，大部分病灶T2WI呈不均匀的高信号，T1WI表现为等信号和低信号，DWI为等或高信号，不均匀较明显强化（图1）。胰腺导管腺癌患者中，大多数病灶T2WI病灶呈稍高信号，T1WI呈低信号，少部分的病灶呈现混杂信号或者等信号，DWI为低信号为主，不均匀低强化为主（图2）。二者均可伴有主胰管的扩张，胰腺癌可侵犯主胰管，造成主胰管的中断。当b值=800 s/mm2时，肿块型AIP的ADC平均值为（1.38±0.11）×10-3 mm2/s（平均值±标准差），胰腺癌的ADC平均值为（1.03±0.15）×10-3 mm2/s（平均值±标准差），P＜0.05。肿块型胰腺炎病灶ADC值明显低于胰腺癌病灶，差异有统计学意义。

2 结 果

该研究得到当地伦理委员会的批准，所有患者均签署了知情同意书。

表1 肿块型AIP组和胰腺导管腺癌组一般资料和影像特征比较



 



图1 a-d分别为肿块型自身免疫性胰腺炎患者T2W、T1W+C、DWI、ADC图像，白色箭头所指为胰头局灶性炎性病灶，信号不均匀，弥散受限不明显，ADC值稍减低



图2 a-d分别为胰腺导管腺癌患者T2W、T1W+C、DWI、ADC图像，白色箭头所指为胰头癌病灶，信号较均匀，弥散受限明显，ADC值明显减低

3 讨论

观察内容包括病灶边界、信号特点、MRI增强扫描的强化特征，DWI信号高低、有无主胰管扩张、中断等。在DWI序列生成的ADC图像上测量ADC值。

采用SPSS 20.0软件进行数据处理，对AIP、胰腺癌患者的ADC值进行独立因素t检验，P＜0.05为差异统计学意义。

日本监管体系的独特性十分明显，相关的监管机构需要对一些进口食品的安全性进行监管，而其他的安全监管工作需要地方性的监管机构负责，这和日本食品的产业结构存在很大联系。日本农产品的自给率非常低，食品监管成为重点，所以中国在进行食品监管时，可以将日本的工作经验作为参考。对中日两国的企业进行比对分析发现，日本企业更重视自身职责，很多企业在生产与加工中都能达到严格规范，特别是在原料加工和出厂方面，整个过程都更严格。

Klauβ等的研究表明AIP的ADC值大于胰腺癌，且AIP患者使用激素治疗后，ADC值逐步增高［9］。胰腺癌组织中细胞密度较胰腺炎症明显增高，生物膜结构及细胞外间隙减少，因此水分子的弥散明显受限，ADC值较小［10-12］。

本研究主要不足之处在于肿块型AIP病例数目较少，只有15例，对于影像学特征的分析很难做到全面，如对与周围组织的关系等的分析。

总之，MRI鉴别诊断肿块型AIP、胰腺导管腺癌具有一定的优势，尤其MRI-DWI能很好鉴别诊断肿块型自身免疫性胰腺炎和胰腺导管腺癌。

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MRI-DWI differential diagnosis of focal autoimmune pancreatitis and Pancreatic ductal adenocarcinoma

YI Zhilong，LI Yong*，WANGZhihui，PAN Heng
Department of Radiology，Sun Yat-sen Memorial Hospital of Sun Yat-sen University

［Abstract］ Objective To analyze the imaging findings of focal autoimmune pancreatitis（AIP）and pancreatic cancer（PC），and to explore the value of MRI-DWI in differential diagnosis.Methods Thirty patients which were pathologically diagnosed as pancreatic cancer and 15 patients with mass-type autoimmune pancreatitis with clinical diagnostic criteria were enrolled from Sun Yat-sen Memorial Hospital of Sun Yat-sen University in March 2013 to June 2019.The imaging characteristics of the above patients were retrospectively analyzed.The ADC values on DWI between focal autoimmune pancreatitis and pancreatic cancer werec ompared.Results In patients with focal pancreatitis，most of the lesions showed equal and low signals on T1WI，uneven signals and high signalson T2WI，and was equal or high signalon DWI，with high Inhomogeneity enhancement.Most of the lesions in patients with pancreatic cancer showed low signal，and a small number of lesions showed mixed signals or signalson T1WI，while most lesions showed high signalon T2WI and low signalon DWI，with low enhancement.The both can be accompanied by the expansion of the main pancreatic duct.The interruption of the main pancreatic duct only can be observed in pancreatic ductal adenocarcinoma.When b value=800 s/mm2，the average ADC value of the focal AIP was（1.38±0.11）×10-3 mm2/s（mean ± standard deviation），and the mean ADC value of pancreatic cancer was（1.03±0.15）×10-3 mm2/s（mean ± standard deviation），P＜0.05，the difference was statistically significant.Conclusion The imaging findings of focal autoimmune pan-creatitis（AIP）and pancreaticductal adenocarcinoma（PC）are different.DWI sequence and ADC value are helpful for differential diagnosis.

［Key words］ Autoimmune pancreatitis；pancreatic ductal adenocarcinoma；magnetic resonance imaging；diagnosis

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.006

中图分类号：R445.2

文献标识码：A

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院放射科，广州510120

*通讯作者：李永，Email：liyong0112@126.com

Corresponding author：LI Yong，liyong0112@126.com

（收稿日期：2019-09-30）

 

腹腔镜超声联合胆道镜在胆总管一期缝合的临床体会

陈荣军， 唐世龙， 卢强， 张万宇， 陈展辉， 齐崧旭

2019, 19(06):  682-685.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.007

摘要 ( )   PDF (3798KB) ( )  

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腹腔镜超声联合胆道镜在胆总管一期缝合的临床体会

陈荣军， 唐世龙， 卢强， 张万宇， 陈展辉， 齐崧旭

［摘要］ 目的 腹腔镜超声联合胆道镜在腹腔镜胆囊切除、胆总管切开取石、胆总管一期缝合的临床体会。方法 对24例胆囊结石伴胆总管结石临床病例资料进行回顾性分析，手术行腹腔镜胆囊切除、胆总管切开，术中应用腹腔镜超声明确胆管、血管情况，联合胆道镜取结石，确保无结石残留及十二指肠乳头功能良好情况下进行胆总管一期缝合。结果 24例患者均获得手术成功，在手术中确诊胆总管结石3例（3/24），平均手术时间101.3±15.9 min，平均失血量13.4±3.4 mL，平均拔除引流管时间5.5±1.1 d，平均住院时间11.2±4.0 d，出院后并随访1～6个月，均未发现与胆囊结石、胆总管结石疾病有关的术后并发症。结论 腹腔镜术中应用超声联合胆道镜保证胆总管一期缝合安全有效，避免了放T管引流引发的并发症。

［关键词］ 腹腔镜超声；胆总管结石；一期缝合；腹腔镜

胆囊结石伴胆总管结石的传统行开腹胆囊切除、胆总管取石T管引流术中，胆道探子或取石钳探查胆管、取石的盲目性较大，容易造成胆道损伤且结石难以保证取除干净；放置T管引流虽然可以减轻胆管炎症反应、便于术后经T造影评估术后胆道情况、经该隧道取残石等，但这样容易造成胆汁丢失，导致消化不良和电解质紊乱，以及患者较长时间带造成生活不便，甚至感染［1，2］。笔者收集2017年1月至2019年1月24例胆囊结石合并胆总管结石患者行腹腔镜胆囊切除及胆总管探查，术中应用超声和胆道镜并行胆总管一期缝合，取得良好的治疗效果，现将病例资料进行回顾和总结，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

24例患者男性13例，女性11例，年龄26～79岁。临床有腹痛、或伴畏寒、发热、黄疸等胆石症表现，患者术前均行肝胆胰脾超声或腹部CT，部分病例行MRCP检查，21例术前临床检查资料评估有胆总管结石，其中有3例术前影像学见胆总管稍扩张、未见明确结石，术前评估心肺功能能耐受手术，无绝对手术禁忌证，见表1。

1.2 方法

所有患者均采用气管插管全身麻醉，麻醉起效后，常规消毒铺巾后，在脐部下缘取约1.2 cm切口，建立气腹和观察孔，在剑突下取1.2 cm及右肋下0.5 cm作为操作孔，根据术中操作情况需要可以增加操作孔，观察孔置入腹腔镜，操作孔置入腹腔镜器械，先探查腹腔，无损伤钳提起胆囊，暴露肝门区，腹腔镜超声探查胆囊三角，明确胆囊管、胆总管、肝总管、左右肝管病变情况，明确结石位置大小等，用电钩或超声刀切开胆囊三角区系膜，分离出胆囊管，结扎胆囊管，顺行切除胆囊，若胆囊三角解剖不清或粘连严重，为了避免胆总管或右肝管损伤可采用逆行切除胆囊（亦可先结扎胆囊管暂不切除胆囊，可以提拉胆囊暴露胆总管，最后才切除胆囊），用超声再次明确胆总管、门静脉情况、在胆总管前壁用5-0细针带电凝纵行切开约1 cm，插入胆道镜探查胆总管、肝总管和左、右肝管，用套石篮取石、石头较大可以用液电碎石或适当延伸胆管切口取石，对于细小结石用导尿管（F8-12）反复冲洗出胆管，最后用胆道镜仔细检查胆管，确保胆管内无结石残留、十二指肠乳头张开闭合功能良好后，用5-0 PDS可吸收无损伤缝线连续或间断胆管壁全层缝合，再用超声探查，评估胆总管缝合效果，这样可以防止胆道狭窄或前后壁被缝合，置小网膜孔腹腔引流管，典型病例见图1。

表1 患者术前基本情况



患者特征男/女/例年龄/例原发性/例继发性/例结石位置/例近端中段远端壶腹胆总管直径/mm结石大小/mm结石数量/例单个多个数值13/11 49.9±17.5 3 21患者特征ASA/例数值ⅠⅡⅢⅣ19 0 1 20 3 10.7±3.3 8.0±3.5 13 11腹部手术史/例既往胆管炎发作/例急诊手术/例伴随疾病/例糖尿病肺部疾病心血管疾病免疫性疾病长期服用抗凝、抗血小板、激素/例3 2 2 5 3 2 3 2 0 1



图1 患者，男性，34岁，胆囊结石合并胆总管结石 A用术中超声探测胆道；B超声下胆总管和门静脉；C超声见胆总管下段结石；D细针切开胆总管；E胆道镜取石；F一期缝合胆总管；G再次探测胆道情况；H切除胆囊。

2 结果

24例临床病例均获得手术成功，术前未发现结石而在手术中腹腔镜超声发现、胆道镜确诊胆总管结石3例（3/24），结石均位于胆总管下端、直径大小约5～7 mm，有腹腔粘连2例，需要耐心分离，可以利用术中超声了解血管、胆管等重要组织情况，较少损伤，术中有3例套石篮取石困难、需要液电碎石，胆总管切开范围一般1～1.5 cm，根据术前评估结石大小决定切开大小，平均手术时间101.3±15.9 min，平均失血量13.4 ±3.4 mL，平均拔除引流管时间5.5±1.1 d，平均住院时间11.2±4.0 d，其中3例出现引流液为含胆汁样液，保持通畅引流畅通至引流量逐渐减少至5 mL以下约5～7 d拔除引流管，24例患者均顺利出院，出院后随访1～6个月，均未出现明显并发症，复查B超、CT或MR未发现胆总管结石复发及狭窄情况。

3 讨论

随着腹腔镜技术不断发展，对于胆囊结石合并胆总管结石的患者，腹腔镜胆囊切除胆总管探查术在临床上得予开展，其创口小、恢复快、甚至可以免带T管等优势得到广泛应用［3-5］。但胆道系统变异情况多，总变异率为42.3%，其中解剖变异占到了41%，肝外胆道变异也有8.8%［6-8］，加之腹腔镜手术过程中术者无法用手触摸腹腔内的胆囊、肝管、胆总管等组织器官，在进行胆囊三角的分离、胆总管的切开探查等操作时，若胆道、血管变异，尤其在组织水肿、粘连等，极其容易造成胆道损伤［9，10］。即使由经验丰富的术者操作，在腹腔镜胆囊切除胆总管探查手术中，胆道损伤仍时有发生，国内外报道，胆管损伤的发生率为0.5%～1.6%左右［11-14］。胆管一旦损伤处理较为棘手，再次手术率高，预后多较差［15，16］。

而腹腔镜术中超声与普通超声相比，可以避免腹壁、肠管等干扰，直接紧贴脏器，能够清晰显现胆总管、肝总管、左右肝管、胆囊管、门静脉等，在手术操作过程中可以起到导航作用，可重复性好，没有辐射，可以减少术中胆道损伤［17-18］。腹腔镜超声可以发现胆囊管结石、胆总管结石，帮助术中决定手术策略。虽然胆道造影能够显现胆道情况，但是胆道造影需要插管操作，可能造成胆管损伤，需要专门的放射科医师的协助参与，重复操作显得十分繁琐，具有辐射性，若有造影剂渗漏可能影响胆道造影效果［19］。

本研究分析总结我院24例患者胆囊结石合并胆总管结石行术中超声联合胆道镜在腹腔镜胆总管一期缝合，术中发现胆总管结石3例（3/24），术前检查B超、CT或MRCP未发现，这样可以一次手术一并处理胆总管结石，避免二期手术处理，应用术中超声可以比经腹更直接评估胆道结石大小、位置、数量等。胆总管主要为继发性结石、下端为多见，在切开胆总管时，可以用5-0小针带电凝切开胆总管、这样尽量少损伤胆管壁，再用胆道镜直视下取石，并充分观察十二指肠乳头功能情况，若功能良好、无狭窄，可以用5-0或6-0单股可吸收线连续或间断全层外翻缝合，针距1 mm，边距1～1.5 mm为宜，缝合应均匀、无张力、密度适当、无渗漏，避免术后胆道狭窄，吸引器吸净周围积液、纱块再蘸干，用干净纱块覆盖胆总管，纱块有无黄染，观察有无胆漏，最后再用超声观察胆总管缝合连续性情况，避免缝合不当造成胆道狭窄、前后壁误缝，最后放置引流管，位置一定要放好，一旦有少量胆漏可以通过充分引流基本能痊愈，避免再次手术。这样可以免除胆总管放置T管，加快病人康复，明显提高这些患者生活质量。

然而在施行该术式时，需要严格把握适应症，让患者最大获益。笔者总结临床经验及相关文献报道［20-22］，胆总管一期缝合适应证主要有：①胆总管要扩张8 mm以上，胆道镜能进入胆管，这样既能取净结石又避免术后胆管狭窄；②单纯的肝外胆管结石而不合并肝内胆管结石并能够确保取净结石，可以一期缝合，而对于合并肝内胆管结石一般难以保证取净，不建议一期缝合；③胆道镜下能够确认结石无残留并且十二指肠乳头开闭功能良好；④胆总管壁缝合均匀、确切可靠，无胆漏、无狭窄。

综上所述，腹腔镜术中超声联合胆道镜保证胆总管一期缝合安全有效，该术式创伤小、恢复快，但需要选择病例。

参考文献

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Experience of laparoscopic ultrasonography combined with choledochoscope in common bile duct exploration with primary suture

CHEN Rongjun，TANGShilong，LU Qiang，ZHANGWanyu，CHEN Zhanhui，QISongxu
Dapartment of General Surgery，Dong Hua Hospital，Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Dongguan，Guangdon 523110，China

［Abstract］ Objective The clinical experience of laparoscopic ultrasound combined with choledochoscope in laparoscopic cholecystectomy，choledocholithotomy and one-stage suture of the common bile duct.Methods Twenty-four cases of gallbladder stones with common bile duct calculi cases clinical data were retrospectively analyzed，and the operation line of laparoscopic gallbladder excision，common bile duct incision，clear bile duct，blood vessels，theapplication of laparoscopic surgery，joint choledochoscope calculi，ensure stone residue and duodenal papilla function good case to carry on the first phase of the common bile duct suture，T tube drainage set free.Results Twenty four patients were received successful surgery，there were 3 cases（3/24)were diagnosed holedocholithiasis during the operation,the average operation time was 101.3±15.9 min，average blood loss was 13.4±3.4 mL，average removal time was 5.5±1.1 d the drainage tube，the average length of hospital stay was 11.2±4.0 d，and followed up for one to six months after hospital discharge，all patients had not been found associated with gallbladder stones or common bile duct calculi disease of postoperative complications.Conclusion The application of ultrasound combined with choledochoscope in laparoscopic surgery can ensure the safety and effectiveness of primary suture of common bile duct，avoid complications caused by t-tube drainage，and improve the quality of life of these patients.

［Key words］ laparoscopic ultrasound；choledocholithiasis；primary suture；laparoscope

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.007

中图分类号：R681.5

文献标识码：A

基金项目：东莞市社会科技发展一般项目（201850715046 1235）

作者单位：中山大学附属东华医院普通外科，广东东莞523110

通讯作者：陈荣军，Email：326710120@qq.com

（收稿日期：2019-07-23）

丙泊酚联合瑞芬太尼在小儿肝穿刺活检中的应用

陈美贤， 陆福鼎*， 廖朝霞， 叶西就， 黄海明

2019, 19(06):  686-693.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.008

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丙泊酚联合瑞芬太尼在小儿肝穿刺活检中的应用

陈美贤， 陆福鼎*， 廖朝霞， 叶西就， 黄海明

［摘要］ 目的 探讨丙泊酚联合瑞芬太尼静脉麻醉在小儿行门诊肝穿刺活检中的应用效果及安全性。方法 择期在门诊治疗室行B超引导下肝穿刺活检的患儿40例，分为两组：单纯丙泊酚组（A组，n=20）及丙泊酚联合瑞芬太尼组（B组，n=20）。A组在皮肤消毒前予以2.5～3.5 mg/kg丙泊酚缓慢静推，B组则予1.5～2.5 mg/kg丙泊酚+0.5μg/kg瑞芬太尼缓慢静推；穿刺过程中若患儿出现躁动则立即追加10～30 mg丙泊酚加深麻醉。记录麻醉前（T0）、麻醉后1 min（T1）、术毕时（T2）及返回病房时（T3）的平均动脉压（MAP）、心率（HR）及血氧饱和度（SpO2）；比较两组丙泊酚用量、呼吸抑制率、术中躁动发生率及术后初醒时间（t）。结果 两组患儿的年龄、性别、体重、ASA 分级等一般情况无统计学差异（P＞0.05）；A 组T1、T2时刻 MAP较麻醉前（T0）下降（P＜0.05），而同时刻点两组HR、SpO2无显著改变（P＞0.05）；丙泊酚用量、躁动发生率和初醒时间A组皆大于B组（P＜0.05），呼吸抑制率两组无明显差异（P＞0.05）。结论 在小儿肝穿刺活检的门诊手术中，单纯推注丙泊酚和丙泊酚联合瑞芬太尼两种方案都安全可行。在吸氧状态下，丙泊酚联合瑞芬太尼静脉麻醉方案相对优于单纯丙泊酚镇静。

［关键词］ 丙泊酚；瑞芬太尼；静脉麻醉；小儿；肝穿刺活检

门诊行小儿肝穿刺活检，因患儿在清醒状态下难以配合，常需深度镇静。而肝穿刺活检操作时间短，一般在5～10分钟内完成，因此麻醉要求起效快、苏醒迅速及不良反应少［1］。丙泊酚有良好的镇静作用，目前为门诊镇静的常规用药方案，但因镇痛不佳、单纯推注丙泊酚时部分患儿有时仍会因为疼痛发生躁动，影响手术操作［2］；瑞芬太尼是μ受体激动剂，为强效麻醉性镇痛药，镇痛作用强、起效快，且持续时间短。本研究旨在探讨丙泊酚复合瑞芬太尼在小儿行肝穿刺活检中应用的效果，为今后临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经我院伦理委员会批准，拟选我院2018年10月到2019年6月期间在门诊治疗室行B超引导下肝穿刺活检的患儿40例，将病例随机分为两组：单纯丙泊酚组（A组，20例）及丙泊酚联合瑞芬太尼组（B组，20例）；ASAⅠ～Ⅱ级，年龄3～12岁。排除标准：病态肥胖，有严重的先天性心肺疾病或地中海贫血等遗传病、近期有呼吸道感染、过敏体质、多动症等其他特殊病史、或因术中意外需行抢救等紧急情况而退出者。术前一天提前访视，跟患儿家属签订知情同意书，常规禁饮禁食，患者入室后按随机序列表顺序分别纳入A组及B组。

1.2 麻醉方案

术前常规禁饮禁食，入门诊治疗室（B超室）后开放静脉，行多功能监测血压（BP）、心率（HR）、呼吸频率（RR）、血氧饱和度（SpO2）等，并准备好气管插管等急救用品。患儿取仰卧位，予4～6 L/min氧流量鼻导管吸氧。A组在腹部皮肤消毒前予以2.5～3.5 mg/kg丙泊酚分次缓慢静推，尽量避免由于推注过快导致血压急剧下降或呼吸抑制。B组在消毒前予以1.5～2.5 mg/kg丙泊酚，使患儿平稳入睡，并在穿刺前予以0.5μg/kg瑞芬太尼，分次缓慢推注。待患儿睫毛反射和体动消失后实施穿刺，穿刺过程中如患儿发生躁动则再追加丙泊酚10～30 mg加深麻醉，保证穿刺顺利完成。麻醉穿刺期间如患儿SpO2低于95%，立即托下颌或经面罩给氧，必要时行人工手控辅助呼吸，使SpO2回升至99%以上再行操作。如血压、心率下降超过术前20%，可酌情使用多巴胺或阿托品维持血流动力学平稳。两组穿刺时间均在5～10 min。全部病例均未出现多次插管失败或须紧急抢救等特殊情况。

1.3 观察指标

术中持续监测并记录NⅢP（包括MAP）、心率（HR）、呼吸频率（RR）、血氧饱和度（SpO2）的变化，密切观察患儿口唇颜色及胸腹部呼吸动度。观察记录两组丙泊酚药物总量、呼吸抑制和躁动情况，比较两组术后初醒时间，评估两组穿刺成功率和安全性。

1.4 统计学分析

根据前期19例预实验结果，录入各组PaO2均数及标准差，将检验水准α设置为0.05，检验效能（1-β）设为80%，采用PASS软件（NCSS，USA）计算样本量，结果提示每组病例数不少于16个为宜。考虑到研究脱漏，遂额外增加20%样本量。试验先后招募病例47个，最终符合入组的样本量为40例，每组平均20例。统计分析采用SPSS 22.0统计学软件进行统计学处理。计量资料以“均数±标准差”表示，组内比较采用方差分析。各组间比较主要采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患儿一般情况比较（见表1）

一般情况组间差异无统计学意义（P＞0.05），说明两组具有可比性。

表1 两组患儿一般资料比较



组别A组B组男/女/例11/9 10/10年龄/岁6.2±2.6 6.5±2.0体重/kg 26.3±8.1 28.2±6.6 ASA分级（Ⅰ/Ⅱ）/例7/13 8/12

2.2 两组不同时间点MAP、HR及SpO2变化（见表2）

A组在T1、T2时刻血压下降，与T0相比有统计学差异（P＜0.05）；两组间同时刻点相比HR、SpO2无明显差异（P＞0.05），说明B组血流动力学更平稳。

表2 两组患者MAP、HR、Sp O2麻醉前、后的变化



注：*与麻醉前比较，P＜0.05

分组A组麻醉后B组项目MAP/mmHg HR/bpm SpO2/%MAP/mmHg HR/bpm SpO2/%麻醉前（T0）74.9±8.5 86.1±8.2 97.6±1.1 75.5±7.8 87.0±8.8 96.7±2.1 1 min（T1）60.1±8.7*91.7±7.4 98.2±1.5 68.4±6.3*92.5±7.2 97.7±1.4术毕时（T2）60.5±7.8*94.1±6.3 96.9±1.6 69.7±7.1 93.3±5.2 96.8±2.2出室时（T3）74.4±8.3 80.2±9.2 98.1±1.8 74.8±7.9 87.0±9.8 98.3±1.5

2.3 两组丙泊酚总量、呼吸抑制率、躁动发生率和初醒时间比较（见表3）

丙泊酚总量、躁动发生率和初醒时间A组皆大于B组（P＜0.05），而呼吸抑制率两组无明显差异（P＞0.05）。说明B组联合使用瑞芬太尼后，可以减少患儿术中躁动，加快苏醒，且并不增加呼吸抑制风险。

表3 两组患者丙泊酚用量、呼吸抑制率、躁动发生率、初醒时间比较



注：与A组比较，*P＜0.05，#P＞0.05

A组B组丙泊酚用量/mg 110±25.2 73±21.4*躁动/例10呼吸抑制/例3 4*初醒时间/min 20±4.5 10±5.2*2#

3 讨论

随着儿科诊疗技术的不断提高，目前小儿肝穿刺活检在门诊治疗室开展日渐增多，一般须在B超引导下精确操作。由于肝穿刺操作时间短，而刺激强度并不小，加上小儿容易紧张或恐惧，自控能力较差，因此常需辅以适当的全麻镇静以保证穿刺的顺利进行［3，4］。鉴于门诊监测和急救设备不全，门诊麻醉一般采用“单一用药”原则，目前常用方案为丙泊酚静脉全麻［5］。丙泊酚起效快、苏醒迅速，镇静作用强大，而镇痛不佳，很多时候均未能消除疼痛应激，部分患儿会因疼痛而躁动，从而影响穿刺操作。这时为消除患儿躁动则需立即追加丙泊酚以加深麻醉，当剂量过大或推注过快时，又会对循环、呼吸功能造成明显抑制［6］。因此，单纯镇静对此类操作的效果并不十分理想，镇静复合短效镇痛的方案可能更为有利。

目前有研究表明在小儿胃肠镜检查和小儿ERCP术中采用丙泊酚联合芬太尼麻醉效果比单纯丙泊酚为好，但芬太尼作用时间长，可能存在迟发性呼吸抑制，对短小手术如肝穿刺活检优势并不明显［7，8］。与芬太尼相比，瑞芬太尼起效更快，作用持续时间更短，是真正的短效强力镇痛药。但由于瑞芬太尼多用于持续泵注给药，在门诊静注用于小儿镇痛的剂量和速度尚无统一标准，在复合丙泊酚使用时、如剂量过大则容易导致呼吸抑制等风险，因此在门诊操作的应用尚存争议［9］。

研究表明，异丙酚和瑞芬太尼的推荐浓度取决于手术类型、手术刺激程度、局部麻醉阻滞的使用以及患者的通气状态［6，7］。本研究在小儿门诊肝穿刺活检手术中分别采用单纯丙泊酚静注和丙泊酚复合小剂量瑞芬太尼静注，以比较两种麻醉方案的效果和安全性。在预实验中，我们分别采用了0.2μg/kg、0.5μg/kg、1.0μg/kg的瑞芬进行观察，发现0.5μg/kg剂量的瑞芬太尼既可以起到良好的镇痛效果，又不会对呼吸、循环造成明显的抑制，因此我们选定的这个剂量的方案进行研究。我们发现B组复合0.5μg/kg的瑞芬太尼后，丙泊酚总量和躁动发生率明显减少，麻醉效果满意，血流动力学更平稳，患儿苏醒更快，且并不增加呼吸抑制风险。我们分析，这可能因为A组使用单一丙泊酚镇静，未能阻断疼痛应激，在患儿发生躁动后又需追加较多丙泊酚，因此反而不利于血流动力学平稳，影响总体麻醉效果。值得注意的是，丙泊酚本身对循环、呼吸系统的抑制较轻且多为一过性，一般认为与药物剂量和给药速度有关，通过调整给药方案可以缓解；而在复合使用瑞芬太尼时，应注意避免两种药物同时达到药效高峰，以免增加呼吸抑制风险［10］。本研究不足之处在于：①门诊行肝穿刺的患儿自身基础病不尽相同，其中常见疾病包括白血病、地中海贫血、肝肿物等，且年纪跨度较大（3～12岁），因此患儿本身对麻醉的耐受能力并不一致；②麻醉给药方式差异，由于门诊缺乏泵注仪器，只能采用手动缓慢推注，这就容易导致给药速度不均衡；③穿刺医生不同，肝穿刺活检看似简单，但要做到精准、迅速、轻柔并不容易，由于患儿基础疾病不同，甚至来自不同科室，因此负责穿刺操作的临床医生、超声医生也都不固定。因此，后续研究应尽可能选择同类患儿、同一手术操作医生，匀速的给药设备，则研究结果将更有说服力。

综上所述，对门诊小儿肝穿刺活检、采用丙泊酚联合小剂量瑞芬太尼能改善麻醉效果，减轻不良反应，加快苏醒，使麻醉和手术过程更平稳。因此丙泊酚联合小剂量瑞芬太尼在小儿肝穿刺活检中具有积极的应用价值。

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Effect of propofol-remifentanil on liver biopsy in children

CHEN Meixian，LU Fuding，LIAOChaoxia，YE Xijiu，HUANGHaiming
Department of Anesthesiology，Sun Yat-sen Memorial Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510120，China

［Abstract］ Objective To investigate the effect and safety of intravenous anesthesia with propofol combined with remifentanil in children undergoing hepatic biopsy.Method We selected 40 children undergoing hepatic biopsy as subjects，aged 3 to 13 years old，ASA Ⅰ-Ⅱ.The patients were randomized divided into two groups，the propofol group（group A，n=20）and the propofol combined with remifentanil group（group B，n=20）.Patients in group A were given 2.5-3.5 mg/kg propofol before abdominal skin disinfection intravenously.Patients in group B were given 1.5-2.5 mg/kg propofol and 0.5μg/kg remifentanil before abdominal skin disinfection intravenously.10-30 mg of propofol was added if the child was agitated during the puncture.The following targets were recorded：the mean arterial pressure（MAP），heart rate（HR），pulse oximetry（SpO2）；the total amount of propofol；the agitation during the puncture and the time to wake up（t）.Results There were no significant differences in the age，sex，weight，and ASA grade between the two groups（P＞0.05）.The MAP of T1 and T2 in group A was lower than that before anesthesia（T0）（P＜0.05）.There were no significant changes in HR and SpO2 between the two groups（P＞0.05）.The dose of propofol，the incidence of agitation and the waking time were higher in group A than in group B（P＜0.05）.There was no significant difference in respiratory inhibition rate between the two groups（P＞0.05）.Conclusion Intravenous anesthesia with propofol combined with remifentanil is safe and feasible in children undergoing hepatic biopsy.

［Key words］ propol；remifentanil；intravenous anesthesia；children；hepatic biopsy

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.008

中图分类号：R614

文献标识码：A

基金项目：广东省科技发展专项资金项目（社会发展领域）（2017A020215161）

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院麻醉科，广州510289

*通讯作者：陆福鼎，Email：670707425@qq.com

Corresponding author：LU Fuding，670707425@qq.com

（收稿日期：2019-08-14）

老年乳腺癌的临床病理特点和预后的特点

严珊珊1， 王永南2*

2019, 19(06):  689-693.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.009

摘要 ( )   PDF (1359KB) ( )  

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老年乳腺癌的临床病理特点和预后的特点

严珊珊1， 王永南2*

［摘要］ 目的 探讨老年乳腺癌的临床病理和预后特点。方法 收集2003年1月至2012年12月73例接受住院治疗Ⅰ～ⅢA期≥65岁乳腺癌患者的资料，分析临床病理特征、预后特点。结果73例患者中65～69岁有42例，≥70岁有31例。≥70岁患者伴有合并症的比率较65～69岁患者的高（72.4%vs 42.6%，P=0.009），≥70岁患者 ER/PR阳性的比率较65～69岁患者的高（80.6%vs 57.1%，P=0.045），≥70岁患者未接受辅助化疗的比率较65～69岁患者的高（58.1 vs 26.2%，P=0.045）。中位随访85个月，无病生存率为82.2%，总生存率86.3%。单因素分析发现乳腺癌的无病生存与肿瘤大小（P=0.020）、淋巴结转移（P=0.010）相关，总生存与HER2状态（P=0.001）相关；多因素分析发现老年乳腺癌的预后与年龄（P=0.644）、合并症（P=0.314）、肿瘤大小（P=0.363）、淋巴结状态（P=0.387）、ER/PR（P=0.250）、HER2（P=0.579）、手术方式（P=0.666）、辅助化疗（P=0.787）、放疗（P=0.107）、内分泌治疗（P=0.340）无明显关系。单因素分析和多因素分析均发现年龄、合并症、ER/PR、手术方式、辅助化疗、放疗、内分泌治疗均与DFS和OS无明显相关。结论 随着年龄的增长，老年乳腺癌患者ER/PR阳性比率增加，伴有内科合并症多，应全面综合评估患者的耐受性和获益程度选择治疗方式。

［关键词］ 老年；乳腺癌；临床病理特点；预后

老年乳腺癌的发病率在逐年增加，流行病学提示美国≥60岁的乳腺癌患者占所有新发乳腺癌的比率≥50%［1］。在国内，2008年55～69岁妇女乳腺癌的发病率约60/10万，所有乳腺癌患者中≥65岁的患者占16.6%，预计到2030年≥65岁的患者将达27%［2］。老年乳腺癌患者多伴有重要器官功能衰退、全身伴随疾病多、对治疗耐受力差、术后辅助化疗的获益不明显［3］等特点，目前乳腺癌治疗策略的临床试验数据主要来源于年轻患者，有关老年乳腺癌的循证治疗依据很少，尚无对老年乳腺癌治疗的统一方案。国内外学术界对“老年乳腺癌”的定义很不一致，以≥65岁定义居多。本研究研究以≥65岁为老年乳腺癌的界限，老年乳腺癌患者的临床病理特点及预后进行回顾性分析，期望为老年乳腺癌的治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集广东省妇幼保健院2003年1月1日～2012年12月31日73例Ⅰ～ⅢA期的乳腺癌患者的临床病理学资料，患者年龄65～84岁，中位年龄70岁。所有患者均接受手术治疗，并根据具体情况接受了辅助放化疗和内分泌治疗。进入分析的患者均具备完整的临床资料，包括一般情况、病理诊断、肿瘤分期、雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、HER2、复发情况和生存状况等；同时具备较完整的随访资料，包括转移时间及其部位或死亡时间。

1.2 随访

采用门诊定期复查、信访和电话随访相结合的方式，随访至患者死亡或截止日期为2018年12月31日。预后评价指标为无病生存率（disease-free survival，DFS）和总生存率（overall survival，OS）。DFS的定义为从手术日期至发现肿瘤复发或转移（第一事件）的时间，OS的定义为从手术日期至死亡日期的时间。

1.3 统计学方法

应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。临床、病理特征的组间比较使用卡方检验，生存率分析采用Kaplan-Meier方法，Log-rank检验组间生存曲线差异，Cox比例风险模型用于评估各影响因素对生存率的影响。所有统计检验均为双侧检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 老年乳腺癌的临床、病理特征

内科合并症指伴有高血压、高血脂、糖尿病、风湿性心脏病、冠心病、主动脉粥样硬化等病变。年龄越大，伴有内科合并症的概率越高（P=0.009），ER/PR的表达概率越高（P=0.045），接受辅助化疗的概率越低（P=0.008）。组织学分级、肿瘤的大小、淋巴结转移的状况、HER2的表达、手术方式、放疗、内分泌治疗与年龄无明显关系（P＞0.05）。（见表1）。

2.2 预后特征

所有患者的中位随访期为85个月，随访期间复发、转移共有13例；10例患者死亡，其中7例死于乳腺癌远处转移，3例死于心脑血管病、糖尿病并发症。无病生存率为82.2%；总生存率86.3%。其中≥70岁、65～69岁无病生存率分别为83.9%、81.0%（P=0.879）（见图1）；总生存率分别为90.3%、83.3%（P=0.600）（见图2）。



图1 各年龄组的无病生存率

2.3 老年乳腺癌临床、病理特征与预后关系单因素分析

单因素分析发现老年乳腺癌的无病生存与肿瘤大小（P=0.020）、淋巴结转移（P=0.010）相关，总生存与HER2状态（P=0.001）相关。而无病生存、总生存与年龄、伴内科合并症、组织学分级、ER/PR状态、手术方式、辅助化疗、放疗、内分泌治疗等无明显相关（见表2）。

表1 老年乳腺癌的临床、病理特征［n（%）］



临床病理特征N内科合并症65～69岁42≥70岁31 P χ2 0.0097.114无 有24（57.4%）18（42.6%）8（25.8%）23（74.2%）组织学分级低级别中高级别肿瘤大小≤2 cm＞2 cm淋巴结转移0.6320.292 27 15 18 13 0.3391.183 27 15 16 15 1.0000.104无 有29 13 21 10 ER/PR阴性阳性HER2阴性阳性手术方式保乳乳房切除辅助化疗0.0454.464 18（42.9%）24（57.1%）38 4 8 34 6（19.4%）25（80.6%）0.2121.555 31 0 0.1772.503 11 20 0.0087.568是 否31（73.8%）11（26.2%）13（41.9%）18（58.1%）放疗0.6240.517是 否17 25 10 21内分泌治疗0.1482.261是 否24 18 23 8



图2 各年龄组的总生存率

表2 老年乳腺癌临床、病理特征与预后关系单因素分析（n）



临床治疗年龄65～69岁≥70岁内科合并症病例数 复发转移 χ2P 死亡 χ2P 0.023 0.8790.274 0.600 42 31 2.145 0.2470.750 0.387无 有32 41组织学分级低级别中高级别肿瘤大小≤2 cm＞2 cm淋巴结转移0.174 0.6770.245 0.620 45 28 5.200 0.0201.622 0.203 43 30 6.600 0.0103.442 0.064无 有49 24 ER/PR阴性阳性HER2阴性阳性手术方式保乳乳房切除辅助化疗0.274 0.6011.005 0.304 24 49 0.862 0.3538.837 0.001 69 4 8 5 9 4 8 5 4 9 5 8 5 8 1 0.210 0.6400.131 0.718 19 54 1.868 0.1722.393 0.122是 否44 29 2 1 4 9 1放疗0.065 0.7990.142 0.707是 否27 46内分泌治疗0.987 0.3230.834 0.361是 否47 26 0 3 5 8 7 6 7 3 7 3 7 3 5 5 5 5 2 8 9 1 3 7 8 2 4 6 5 5

2.4 老年乳腺癌临床、病理特征与预后关系多因素分析

多因素分析发现老年乳腺癌的预后与年龄、合并症、肿瘤大小、淋巴结状态、ER/PR、HER2、手术方式、辅助化疗、放疗、内分泌治疗无明显关系（见表3）。

表3 老年乳腺癌临床、病理特征与预后关系多因素分析



年龄内科合并症肿瘤大小淋巴结状态ER/PR HER2手术方式辅助化疗放疗内分泌治疗Wald 0.214 1.014 0.827 0.748 1.322 0.308 0.186 0.073 2.604 0.911 Exp（B）0.854 0.516 1.983 1.986 4.625 2.095 1.362 1.240 0.146 0.539 95.0%CI 0.439-1.664 0.143-1.869 0.454-8.667 0.419-9.407 0.340-62.969 0.153-28.612 0.335-5.544 0.260-5.907 0.014-1.512 0.151-1.919 P 0.644 0.314 0.363 0.387 0.250 0.579 0.666 0.787 0.107 0.340

3 讨论

本研究发现老年乳腺癌的生物学特性相对较好，预后也相对较好，中位随访期为85个月，无病生存率达82.2%，总生存率达86.3%。本研究中老年乳腺癌的生物学特性主要表现为大部分肿瘤≤2 cm、组织学分级多为低级别、分期较早（59%为Ⅰ期乳腺癌）、腋窝淋巴结阴性。这可能与我院开展早期乳腺癌筛查和新的诊疗技术如乳管镜、病灶经皮活检（乳腺X线摄片下钙化灶钢丝定位活检、亚临床病灶经皮真空辅助旋切微创手术活检等）、乳腺专用磁共振等有关［4-6］。在单因素分析中发现肿瘤大小和淋巴结转移和乳腺癌预后相关，可见早期乳腺癌的检出可影响老年乳腺癌的预后。本研究发现老年乳腺癌主要是ER/PR阳性乳腺癌为主，HER2阳性率极低，特别是≥70岁的患者，ER/PR阳性率超过80%，国外文献也提示老年乳腺癌主要以ER/PR阳性乳腺癌为主［7］，并且进一步分析发现年龄并不是乳腺癌预后的独立因素，本研究也证实了年龄并不是预测老年乳腺癌的预后独立因素。

本研究中超过50%患者伴有内科合并症，如高血压、高血脂、糖尿病、冠心病、主动脉粥样硬化等病变，特别是≥70岁的患者，伴有内科合并病的患者高达74%。国外学者Siegelmann-Danieli等也研究显示，在992例70岁以上老年乳腺癌患者中，伴有内科合并症的患者占87%，其中有3种以上合并症的患者占44%［8］。虽然本研究中有3例患者死于内科合并症，但伴有内科合并症并未对乳腺癌预后有影响。同时伴有内科合并症可能会影响老年乳腺癌的外科、化疗、放疗等治疗。研究表明随着年龄越大，不接受手术治疗的概率增加，约20%的80岁以上患者不接受手术治疗，而67～69岁患者不接受手术治疗的概率仅为6%。随着年龄增大，选择保乳手术的概率也在增加［9］。然而有研究表明老年患者通常对手术的耐受良好，并且并发症率低，术后主要并发症（大部分为伤口愈合不良）发生率约6%［10］。

CALGB 9343 trial研究表明，≥70岁患者保乳术后接受放疗10年的复发率低于不接受放疗（2%vs.10%），但对总生存没有影响［11］。本研究显示年龄越大，接受辅助化疗患者的也少，65～69岁患者接受辅助化疗的比率为73.8%，而≥70岁患者仅为41.9%，国内尚有研究提示大于80岁患者仅为17.2%［12］，但本研究显示是否接受辅助化疗并不影响老年乳腺癌的预后。2005年Early Breast Cancer Trialists′Collaborative Group（EBCTCG）结果显示化疗使＜50岁乳腺癌患者15年死亡率降低38%，而50～69岁的患者死亡率降低仅20%，提示随着年龄的增长，化疗获益逐渐减少［13］。并且文献显示化疗毒副作用及化疗相关死亡率随着年龄而增加，50岁以下、50～64岁、64岁以上AML的发生率和化疗相关死亡率分别为0.3%、0.7%、1.8%和0.2%、0.4%、1.5%［14］。因老年乳腺癌患者多伴有内科合并症，发生化疗的相关死亡风险增加，因此选择辅助化疗时应权衡利弊，目前21基因检测可能对老年乳腺癌权衡是否接受化疗很好的指导意义［15］。虽然本研究中HER2阳性率不高，而单因素分析中发现其与老年乳腺癌的总生存率相关，一些研究显示HER2阳性乳腺癌组织中存在胰岛素样生长因子-Ⅱ受体（insulin-like growth factor-Ⅱreceptor，IGF-II R），预示着预后更差［16］。但研究中HER2阳性的患者仅有4例，例数太少，结果值得商榷。目前对于HER2阳性的老年乳腺癌患者行曲妥珠单抗治疗的临床研究资料相当有限。

综上所述，老年乳腺癌患者大部分为肿瘤≤2 cm、组织学分级为低级别、腋窝淋巴结阴性、激素受体阳性和HER2阴性，具有肿瘤生物学特性较好等特点，在单因素分析中发现肿瘤大小、HER2和淋巴结转移与乳腺癌预后相关。老年乳腺癌患者多伴有内科合并症、健康状况较差，应根据患者意愿、全身情况和肿瘤特性等决定了其治疗更应遵循个体化原则。以外科手术治疗特别是保乳术在老年早期乳腺癌的综合治疗中仍是重要的治疗手段，全面综合评估患者的耐受性和获益程度选择放化疗、放疗及内分泌治疗等治疗。

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Clinicopathological characteristics and prognosis of aged breast cancer

YAN Shanshan1，WANGYongnan2
1.Department of pathology，2.Department of Breast Diseases Center，Women and Children Hospital of Guangdong，Guangzhou 511400，China

［Abstract］ Objective To research the clinicopathological and prognosis of aged breast cancer.Methods The data of 73 patients with breast cancer who were hospitalized forⅠ-ⅢA≥65 years of age from Jan.2003 to Dec.2012 were analyzed.The clinicopathological features and prognosis were analyzed.Results Among the 73 cases，there was 42 cases in the 65-69 years of age and 31 cases in≥70 years of age.The proportion of comorbidities in patients≥70 years of age was higher than that of patients aged 65-69 years（72.4%vs 42.6%，P=0.009），and the ratio of ER/PR positive in patients≥70 years of age was higher than that in patients aged 65-69（80.6%vs57.1%，P=0.045）.The proportion of patients older than 70 years who did not receive adjuvant chemotherapy was higher than patients aged 65-69 years（58.1 vs 26.2%，P=0.045）.The median follow-up was 85 months.The disease-free survival rate（DFS）was 82.2%and the overall survival rate（OS）was 86.3%.Univariate analysis showed that disease-free survival was associated with tumor size（P=0.020）and lymph node metastasis（P=0.010）.Overall survival was associated with HER2 status（P=0.001）.Multivariable analysis found that the prognosis of breast cancer had no relation with age（P=0.644），and complications（P=0.314），tumor size（P=0.363），lymph node status（P=0.387），ER/PR（P=0.250），HER2（P=0.579），operation mode（P=0.666），adjuvant chemotherapy（P=0.787），radiation therapy（P=0.107）and endocrine therapy（P=0.340）.Univariate analysis and multivariate analysis showed that age，comorbidity，ER/PR，surgical modality，adjuvant chemotherapy，radiotherapy and endocrine therapy were not associated with DFS and OS.Conclusion With ageing，ER/PR positive rate of elderly breast cancer patients increased，accompanied by more medical complications，should be comprehensive and comprehensive evaluation of the patient′s tolerance and the degree of benefit selection of treatment.

［Key words］ aged；breast cancer；clinical pathology；prognosis

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.009

中图分类号：R737.9

文献标识码：A

作者单位：广东省妇幼保健院1.病理科；2.乳腺疾病防治中心，广州511400

*通信作者：王永南，Email：13556164659@qq.com

Corresponding author：WANGYongnan，13556164659@qq.com

（收稿日期：2019-09-04）

孤立性纤维性肿瘤的诊断和治疗--单中心回顾性研究

金少文1*， 何茂钦1， 孙情2， 王开美3

2019, 19(06):  694-700.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.010

摘要 ( )   PDF (1236KB) ( )  

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孤立性纤维性肿瘤的诊断和治疗
——单中心回顾性研究

金少文1*， 何茂钦1， 孙情2， 王开美3

［摘要］ 目的 探讨孤立性纤维性肿瘤的诊断、治疗方法和随访。方法 回顾我院7年半收治的经手术切除并病理确诊为孤立性纤维性肿瘤的病例资料，就其流行病学特点、诊断、治疗方法和随访进行总结与分析。结果 60例孤立性纤维性肿瘤患者，男女比例无明显差异，中位年龄为46岁。盆腹腔为最常见的发病部位，其次为颅内、耳鼻喉口腔。约一半的患者出现专科症状而就诊。所有病例均行手术切除，并经病理组织学检查和免疫组化染色确诊。27例（45%）患者术后进行了复查随访，且多为1年内。27例中有4例在复查随访时发现复发。结论 孤立性纤维性肿瘤大多为良性或低度恶性，生长较缓慢，诊断主要依赖组织学和免疫组化染色确诊，手术完整切除是其主要治疗手段，术后应定期进行随访复查。

［关键词］ 孤立性纤维性肿瘤；梭形细胞肿瘤；诊断；治疗；随访

孤立性纤维性肿瘤（solitary fibrous tumor，SFT）是一种较少见的间叶来源的肿瘤。最初由Klemperer和Rabin于1931年首次报道，被认为来源于胸膜间皮细胞，现认为起源于一种CD34+的树突状间叶细胞，可发生于任何部位，如胸膜、腹膜、脑膜、椎管、口鼻腔、眼眶、支气管、胃肠道、膀胱、前列腺等［1，2］。由于其组织学的复杂性和多样性，发生部位广泛，较少见且往往缺乏对该病的认识，临床上极易与其他肿瘤相混淆［2］。现就我院过去7年半收治的60例SFT患者的临床资料，并结合国内外研究报道，总结并探讨SFT的流行病学特点、临床病理学特征、诊断、治疗和随访。

1 临床资料

1.1 一般资料

收集我院2012年1月至2019年6月，经手术切除、病理及IHC明确诊断孤立性纤维性肿瘤，排除穿刺标本、未经IHC明确诊断、外院会诊等病例，共收集60例SFT患者的临床资料。其中男26例，女34例，年龄10月龄～70岁，中位年龄46岁。所有病例均行手术切除，手术切除标本经10%福尔马林固定，石蜡包埋、常规切片，行HE染色和免疫组化染色以明确诊断。

1.2 临床表现

本组病例多为出现专科症状（34/60=56.7%），如头晕头痛、视物模糊、一侧肢体乏力、一侧耳疼、鼻腔出血、鼻塞、腹痛腹胀、咳嗽咳痰等，进一步检查发现的。23.3%的病例为体检时意外发现。另外20%病例自行发现或扪及包块而就诊。

1.3 诊断和治疗

所有病例的肿瘤均行手术切除，肿瘤部位：盆腹腔11例，其中腹膜后4例；肝脏4例，肾1例，前列腺1例；甲状腺1例，躯干、四肢9例；耳鼻喉、口腔10例；肺、纵膈6例；颅内14例，椎管内3例。除颅内、椎管内肿瘤为分块切除外，大多为整块切除。术后均行病理检查和免疫组化染色检查，由2名病理科医师共同确诊为孤立性纤维性肿瘤。

2 结果

2.1 病理检查

2.1.1 大体检查 肿瘤最大37.5 cm×22 cm×11 cm，最小 0.6 cm×0.5 cm×0.4 cm，中位直径约 5 cm。大部分肿瘤界限较清楚，可见到部分或完整包膜；肿瘤切面多为灰白色、灰黄色，少数为灰褐色；质韧或稍硬，多为实性，少数可见胶冻状、小囊性改变，偶可见坏死及浸润周围组织。

2.1.2 镜检 肿瘤细胞多呈梭形、短梭形或卵圆形。多数无明显异型性，少数为轻度异型性，极少数亦可表现为异型性明显。核分裂像多为罕见、偶见或少见，极少数核分裂像可达10～15个/10HPF。肿瘤细胞多呈细胞稀疏区与细胞致密区交替排列，表现为束状、席纹状、血管外皮瘤样或不规则排列；间质中可见粗大的胶原纤维，常伴有玻璃样变性；肿瘤组织内可见较多血管。

2.2 免疫组化染色

除组织学形态外，IHC染色对SFT的确诊至关重要。CD34、STAT6、Bcl-2、CD99、Vimentin和CK、Actin、Desmin、S-100、EMA是诊断SFT常用的分子标志物。其检查情况详见表1。

2.3 随访

60例病例中有27例进行术后复查随访。随访最短1个月，最长90个月，平均随访半年。27例中有4例在复查随访时发现复发。

3 讨 论

SFT多发生于成年的各个年龄段，平均发病年龄50岁，无明显性别差异［3］。本组病例中位年龄46岁，男女比例无明显差异，与之报道相一致。值得一提的是，本组病例中最小年龄为10月龄，尚未见更低年龄病例报道。研究报道［4］胸腔为最常见SFT肿瘤发病部位，其次为腹腔，约30%出现在胸膜以外的部位。我中心报道与此差异较大，胸腔SFT肿瘤仅占10%（6/60），盆腹腔（25%）为最常见部位，其次为颅内（23%）、耳鼻喉口腔（17%），这可能与东西方人种差异有关。Brian Davanzo等［5］学者认为大多SFT肿瘤患者无症状或者为非特异性症状，通常进行影像学检查时偶然发现，与我中心的数据存在差异。我们的数据显示约56%患者出现专科症状，如头晕头痛、视物模糊、一侧肢体乏力、鼻塞、腹痛腹胀等，另外44%患者为体检意外发现或者自行扪及包块。这可能与发病部位不同有关。

SFT 肿瘤病理组织学特点［1，2］如下：①大体病理：多为界限清楚的肿块，多为孤立性，部分有纤维性假包膜，可呈分叶状或哑铃状；肿瘤切面多呈灰白或淡褐色，质韧，少数可呈黏液样，或出血及囊性病变；②组织学：梭形或短梭形肿瘤细胞呈束状、席纹状、血管外皮瘤样或不规则排列，细胞丰富区域和细胞稀疏区域相间分布，间质中可见粗大的胶原纤维，常伴有玻璃样变性。SFT的确诊主要依赖病理组织学和免疫组织化学染色。其中恶性较少见，约占10%～15%。多位学者提出了恶性SFT的肿瘤特征标准，更广为接受的为England等［6］学者提出：①肿瘤大于10 cm；②肿瘤坏死或出血；③细胞多形性；④核分裂像增多，≥4/10 HPF。本组病例有14例考虑恶性SFT，恶性率为23%，稍高于一般所报道的10%～15%［4］。免疫组化染色有助于诊断和鉴别诊断。肿瘤细胞常表达CD34、STAT6、Vimentin、CD99和 Bcl-2，而结蛋白（Desmin）、细胞角蛋白（CK）、EMA、Actin、S-100、CD68、CD117一般呈阴性。其中CD34和STAT6对SFT的诊断意义重大，CD34弥漫强阳表达、STAT6核强阳表达是SFT的免疫表型特点之一。然而，CD34表达缺乏特异性，在一些其他间叶源性肿瘤如胃肠道间质瘤（GIST）亦可表达，可通过CD117和DOG1分子标志物加以鉴别［7］。本研究中CD34阳性率为85.0%（51/60），STAT6阳性率为86.2%（25/29）。Vimentin（95.2%）、CD99（73.5%）和Bcl-2（90.6%）也有助于诊断。SFT分子遗传学重大进展之一就是NAB2-STAT6基因融合被证实对SFT诊断具有高度敏感性和特异性［8］。由于需要设计特殊的引物探针，且需要基因二代测序仪，成本较高。STAT6核强阳表达可作为一种替代工具来辅助证实存在NAB2-STAT6融合基因，同样可以可靠地将SFT与其他软组织肿瘤等鉴别［9］。免疫组化染色有助于本病与以下几种疾病鉴别［10］：神经鞘瘤、神经纤维瘤、恶性间皮瘤、滑膜肉瘤、胃肠道间质瘤等。

表1 各分子标志物在孤立性纤维性肿瘤中的表达



检测分子CD34 STAT6 Vimentin CD99 Bcl-2检测阳性病例数51 25 40 25 48检查病例数60 29 42 34 53阳性率/%85.0 86.2 95.2 73.5 90.6检测分子CK Actin EMA Desmin S-100检测阴性病例数37 53 31 47 48检查病例数39 56 37 48 54阴性率/%94.9 94.6 83.8 97.9 88.9

由于难以设计随机对照试验，目前尚未制定针对SFT的全球公认的治疗策略。手术完整切除肿瘤即获得足够的阴性切缘，为SFT最主要的治疗手段。能否彻底清除肿瘤是预防SFT复发的关键。对于腹膜后孤立性纤维性肿瘤，由于腹膜后巨大潜在间隙，便于肿瘤膨胀性生长，同时往往具有丰富的血供，有多支扩张血管进入，肿瘤可能与邻近重要血管粘连或将其包绕，因此手术难度大的关键在于术中控制大出血［11］。放疗并不推荐用于肿瘤得到完整切除的病例。多个回顾性研究评估了以阿霉素为基础的化疗方案疗效不佳，因而更多的研究转向靶向治疗［5］。研究显示［12］替莫唑胺和贝伐单抗有79%部分缓解率。此外，多靶点抗血管生成药物如舒尼替尼也显示出抗SFT效果。

由于SFT有部分表现为恶性，且良性SFT也有恶变可能，因此长期随访十分重要［13］。一般建议术后3年内每3～6个月随访1次，以后每年复查1次。本研究中，60例病例有27例（45%）进行术后复查随访，且大多在术后1年内随访1～2次便不再随访。因此，大多数医护人员和患者对本病的认识还有待提高。

参考文献

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Diagnosis and treatment of solitary fibrous tumors-a single-center retrospective study

JIN Shaowen1，HE Maoqin1，SUNQing2，WANGKaimei3
1.Department of Gastrointestinal Surgery，Sun Yat-Sen Memorial Hospital，Sun Yat-Sen University，Guangzhou，China 510120；2.Department of Pathology，Sun Yat-Sen Memorial Hospital，Sun Yat-Sen University，Guangzhou，China 510120；3.Department of Pediatrics，Sun Yat-Sen Memorial Hospital，Sun Yat-Sen University，Guangzhou，China 510120

［Abstract］ Objective To explore the diagnosis，treatment and follow-up of solitary fibrous tumors（SFT）.Methods The clinical data for seven and a half years in our institution of solitary fibrous tumors，which were surgically resected and pathologically diagnosed，were collected，and epidemiological characteristics，diagnosis，therapies and follow-up of SFT were analyzed and summed up.Results There was no significant difference in the ratio of male to female of 60 SFT patients and the median age was 46 years old.Pelvic and abdominal cavities were the most common site，followed by intracranial space，otolaryngology and oral cavity.About half of patients came to the hospital with specialized symptoms.All cases were surgically resected and confirmed by histopathology and immunohistochemical staining.45%of the patients were reexamined and followed up postoperatively almost in one year.Recurrence was found in 4 of the 27 patients at follow-up.Conclusion Solitary fibrous tumors are mostly benign or low-grade malignant and grow slowly.Its diagnosis depends on histopathology and immunohistochemical staining.Complete surgical resection is the main treatment，and follow-up should be carried out regularly.

［Key words］ solitary fibrous tumors；spindle cell tumors；diagnosis；therapy；follow up

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.010

中图分类号：R734.3

文献标识码：A

基金项目：广东省自然科学基金博士启动项目（2016A03031 0183）；国家自然科学基金青年基金项目（81602125）

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院1.胃肠外科，2.院病理科，3.儿科；广州 510120

通讯作者：金少文，Email：jinshw3@mail.sysu.edu.cn

Correspondence author：JIN Shaowen，jinshw3@mail.sysu.edu.cn

（收稿日期：2019-10-11）

胸腔镜下胸导管结扎术治疗甲状腺术后顽固性淋巴漏

李朋， 梁青壮， 王东来， 韩彬， 易辛， 韦伟*

2019, 19(06):  697-700.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.011

摘要 ( )   PDF (2006KB) ( )  

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胸腔镜下胸导管结扎术治疗甲状腺术后顽固性淋巴漏

李朋， 梁青壮， 王东来， 韩彬， 易辛， 韦伟*

［摘要］ 目的 探讨胸腔镜下胸导管结扎术治疗甲状腺术后顽固性淋巴漏的安全性和可行性。方法 2例甲状腺术后淋巴漏患者，第1例保守治疗无效和颈部探查失败，第2例为全乳晕腔镜甲状腺术后患者且保守治疗无效。均实施了胸腔镜下胸导管结扎手术。结果 2例患者术后颈部引流液均骤然减少，术后48小时拔除颈部引流管。出院后随访3个月均无胃肠道消化吸收功能障碍和免疫力低下的临床表现。结论 胸腔镜下胸导管结扎术安全有效，适用于甲状腺术后顽固性淋巴漏的治疗。

［关键词］ 甲状腺手术；顽固性淋巴漏；胸腔镜；胸导管结扎术

甲状腺术后颈部淋巴漏发生率较低，文献报道：甲状腺癌中央区淋巴结清扫为1.4%［1］；颈侧区淋巴结清扫为3.9%［2］；其中左侧占75%，右侧25%［3］。中央区淋巴结清扫和右侧颈侧区淋巴结清扫术后淋巴漏通过保守治疗多可治愈，但少数左侧颈侧区淋巴结清扫术后淋巴漏引流量大，内科治疗效果不佳，即使经颈部手术修补漏口和肌肉填塞仍然有可能复发。笔者近期利用胸腔镜下胸导管结扎术诊治2例甲状腺术后顽固性淋巴漏患者，均取得满意效果。

1 临床资料及方法

1.1 病例1

男性，39岁，因“体检发现左侧甲状腺肿物2年，穿刺确诊甲状腺癌9天”入院。患者2年前体检发现左侧甲状腺肿物，9天前因颈部不适感到我院门诊就诊。查体：左侧甲状腺上极可扪及大小约1.0 cm×1.0 cm肿物，质地硬，边界不清，颈部未扪及肿大淋巴结。彩色超声提示：左侧甲状腺肿物1.2 cm×1.0 cm，可疑甲状腺癌，左侧Ⅲ区肿大淋巴结，大小约约1.2 cm×0.8 cm，可疑甲状腺癌转移。细针抽吸细胞学（fine needle aspiration，FNA）提示：左侧甲状腺乳头状癌，左侧颈部淋巴结转移性甲状腺乳头状癌。入院后完善各项常规检查。其中电子喉镜提示声带运动正常。限期在全身麻醉下行了甲状腺全切+左侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb和Ⅵ区淋巴结清扫，术中在清扫左侧Ⅳ区淋巴结时，发现颈静脉角处多条透明状淋巴管蔓状分布，并有清亮液体溢出，遂采用5个0普瑞林线间断缝扎，反复检查无液体溢出后，结束手术。

术后（以下“术后”均指第1次手术后）第1天引流管引流出淡血性液体150 mL；第2天进食增加后，引流液变为乳白色，引流量为200 mL；遂给予强力负压吸引、禁食和施他宁治疗，术后第3天引流量为125 mL；但术后第4～6天继续增加，每日引流量约800 mL；遂在术后第7天在全身麻醉下从颈部探查左侧静脉角，发现周围组织水肿，较脆，有纤维蛋白丝状附着，找到漏口后，用5个0普瑞林线连续缝扎和同侧肩胛舌骨肌填塞，反复确认无液体溢出后结束探查。术后第8天引流量为125 mL，但第9～12天每天引流量均约800 mL。遂于术后第13天在胸部入路胸腔镜下行了胸导管结扎术（图1），术后第14～16天引流量为15～20 mL（图2），给予拔除颈部引流管，嘱患者逐渐恢复正常饮食。



图1 胸导管结扎术术中所见（黑色箭头为胸导管走形）



图2 病例1颈部引流量变化

术后第18天，患者反复主诉进食后右上腹疼痛，并伴有畏寒发烧，体温38.5摄氏度，查体：全身皮肤和巩膜无黄染，右上腹肌紧张，压痛（+），反跳痛（+），墨菲斯征（+），复查血常规提示：白细胞12.5×109/L，中性粒细胞比例90%，腹部彩超提示：胆囊肿大伴胆泥沉积。遂在超声引导下行了胆囊穿刺置管引流术，术后第23天，患者体温正常，腹痛缓解，复查血象正常，给予夹闭引流管观察48小时无不适，术后第25天拔除胆囊引流管。逐步恢复正常饮食后，嘱患者按计划行TSH抑制和核素治疗，门诊定期复查。住院期间患者体重下降3.5公斤，出院前复查血清白蛋白为28 g/L。

1.2 病例2

女性，27岁，因“发现左侧甲状腺肿物1个月，穿刺确诊甲状腺癌9天”入院。患者1月前体检发现左侧甲状腺肿物，遂到我院门诊就诊。查体：左侧甲状腺中上极可扪及大小约2.0 cm×1.0 cm肿物，质地硬，边界不清，颈部未扪及肿大淋巴结。彩色超声提示：左侧甲状腺肿物2.2 cm×1.2 cm，可疑甲状腺癌，左侧Ⅳ区肿大淋巴结，大小约约0.8 cm×0.4 cm，可疑甲状腺癌转移。FNA提示：左侧甲状腺乳头状癌，左侧颈部淋巴结转移性甲状腺乳头状癌。入院后完善各项常规检查。其中电子喉镜提示声带运动正常。由于患者未婚未育，要求行美容手术，遂在全身麻醉下行了全乳晕入路下行了甲状腺全切+左侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb和Ⅵ区淋巴结清扫。

术后（以下“术后”均指第1次手术后）第1天引流管引流出淡血性液体250 mL；第2天进食增加后，引流液变为乳白色，引流量为950 mL；遂给予强力负压吸引、禁食和施他宁治疗，术后第3～5天每天引流量约800 mL；遂在术后第6天在胸部入路胸腔镜下行了胸导管结扎术，术中结扎胸导管后，发现引流量骤然减少（图3-4）。术后第7～8天引流量为10～15 mL（图5），给予拔除颈部引流管，嘱患者逐渐恢复正常饮食，按计划行TSH抑制和核素治疗，门诊定期复查。住院期间患者体重下降1.5公斤，出院前复查血清白蛋白为35 g/L。

2 结 果

2例患者均顺利出院，术后3个月门诊复查结果。病例1：自诉饮食完全恢复，进食油腻食物后无腹痛、腹胀和腹泻等不适，无畏寒发烧等表现；3个月体重增加3公斤，基本恢复到手术前水平；复查血象、血电解质和血浆白蛋白均正常范围。病例2：饮食和体重完全恢复，进食后无特殊不适；复查血象、血电解质和血浆白蛋白均正常范围，对手术的美容效果满意。



图3 胸导管结扎术前颈部引流液形状（乳白色）



图4 胸导管结扎术后半小时（引流量骤然减少）



图5 病例2颈部引流量变化

3 讨论

甲状腺术后颈部淋巴漏发生率较低，多经过保守治疗可痊愈。保守治疗主要包括以下方法。第一、饮食管理：中短链脂肪酸饮食、无脂饮食和禁食。禁食能明显减少淋巴液生成，但长期禁食可能破坏消化系统生理功能，导致免疫力低下和各种消化道并发症，病例1就因长期禁食导致胆囊长期未排空而发生胆泥淤积和胆囊炎。文献报道：淋巴管主要引流长链脂肪酸和乳糜，所以中短链脂肪酸饮食即可明显降低淋巴液生成［4］。笔者认为：如果临床上不方便实行，也可以采取无脂饮食，不但可以达到减少淋巴液生成目的，还可以维持消化道基本生理功能。第二：负压引流：虽然目前有争议，但主流观点认为：为了防止淋巴液在局部淤积，应该加大负压引流，因为淋巴液局部淤积可导致皮瓣坏死、伤口愈合延迟和感染发生，而且高负压引流还有促进皮瓣贴合和减少死腔的目的［5］。第三、药物治疗：生长抑素可抑制消化系统腺体分泌，临床上主要用于急性胰腺炎的治疗。动物实验发现生长抑素还可以减少胸导管淋巴液引流量，所以目前被广泛应用于淋巴漏的治疗［6］。第四、局部注射粘合剂：四环素，50%葡萄糖和沙培林等，主要机制是在局部形成无菌性炎症，促进淋巴漏漏口愈合。但也有学者认为效果不佳，而且增加再次手术难度，所以不建议使用［7］。

少数甲状腺术后颈部淋巴漏（一般为左侧）引流量大，病史长，保守治疗较难治愈。可能原因如下：①左侧胸导管引流全身75%淋巴液，引流量较大；②胸导管主干损伤，漏口较大；③胸导管变异，具有多条分支和多个漏口。病例1保守治疗治疗效果均不佳，考虑可能与胸导管多条分支和多处漏口有关。有文献报道颈部淋巴漏手术干预指征为每天引流液大于500～1000 mL且持续5天以上［8］，但目前并无明确手术金标准，更多的报道来自乳糜胸临床病例，即大多数乳糜胸病例均可采用非手术治疗［9-13］；如果2～3周后效果不佳应采用手术治疗：一般建议成人患者每日引流量超过1500 mL，儿童患者每日引流量超过100 mL，持续7天以上［12-15］。

虽然引流量是决定是否手术干预的重要指标，但每天最大引流量并非决定性因素，关键是保守治疗后的效果。Park I［2］认为保守治疗2天，引流量减少小于最大引流量的50%，均应该手术治疗。手术方式主要是颈部入路探查淋巴漏漏口，手术策略为局部缝扎和肌肉填塞加固：建议用不可吸收线连续缝扎，主要目的是消除多点漏口和防止撕裂淋巴管壁，肌肉填塞需要足够的体积，推荐游离胸锁乳突肌锁骨头肌瓣填塞，病例1术后第一次颈部探查失败可能与采用肩胛舌骨肌填塞，肌量不足有关。

乳糜胸为胸腔手术的严重并发症之一，可明显影响患者呼吸功能，死亡率较高。1907年，Stuart首次报道了胸导管结扎术治疗乳糜胸［16］，明显降低了乳糜胸的死亡率，随着电视腹腔镜技术的发展，目前普遍采用胸腔镜下胸导管结扎术，具有创伤小和疗效确切等优点。近年来，胸腔镜下胸导管结扎术用于治疗甲状腺术后顽固性淋巴漏也见于文献报道［17］，笔者认为，甲状腺术后淋巴漏具有以下几种情况应优先考虑胸腔镜下胸导管结扎术：第一、保守治疗无效，颈部入路手术探查失败；第二、甲状腺术中发现胸导管变异，预期颈部入路探查手术效果不佳；第三、腔镜美容甲状腺术后淋巴漏。

在生理情况下胸导管引流全身75%的淋巴液，有的学者认为结扎后可能对免疫功能和消化道吸收功能具有一定影响，但也有观点认为人体淋巴系统分布广泛，可以在短期内建立侧支循环，杨瑞峰［18］等研究认为胸导管结扎术后，短期内可影响人体的免疫功能和消化道吸收功能。本研究随访2例患者3个月，并未发现患者的消化吸收功能受到明显影响，也无免疫力低下的直接证据。但由于病例数少，随访时间短，长期影响还需要进一步研究。

4 结论

甲状腺术后颈部淋巴漏发生率较低，多经过保守治疗可痊愈；少数顽固性淋巴漏保守治疗较难治愈，需要手术干预。颈部手术入路主要策略为局部缝扎漏口和肌肉填塞加固；颈部手术入路失败或者腔镜甲状腺手术患者可以采用胸腔镜下胸导管结扎术，具有创伤小和效果确切的优势。

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Thoracoscopic thoracic duct ligation for refractory lymphatic leakage after thyroidectomy

LIPeng，LIANGQingzhuang，WANGDonglai，HAN Bin，YIXin，WEI Wei
The Department of Breast and Thyroid Surgery，Peking University Shenzhen Hospital，Shenzhen，Guangdong 518036

［Abstract］ Objective To explore the safety and feasibility of thoracic duct ligation under thoracoscope in the treatment of refractory lymphatic leakage after thyroidectomy.Methods Two cases of lymphatic leakage after thyroidectomy，the first case was invalid conservative treatment and failed neck exploration，the second case was invalid conservative treatment after total areola endoscopic thyroidectomy.All patients were underwent thoracoscopic thoracic duct ligation.Results The cervical drainage fluid decreased dramatically in 2 patients，and the cervical drainage tube was removed 48 hours after operation.There were no clinical manifestations of gastrointestinal digestive and absorption dysfunction and low immunity after 3 months of follow-up.Conclusion Thoracoscopic thoracic duct ligation is safe and effective，and is suitable for the treatment of intractable lymphatic leakage after thyroid surgery.

［Key words］ thyroidectomy；refractory lymphatic leakage；thoracoscopy；thoracic duct ligation

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.011

中图分类号：R653

文献标识码：A

基金项目：广东省深圳市三名工程资助项目（SZSM20161 2010）

作者单位：北京大学深圳医院乳腺甲状腺外科，广东深圳518036

*通讯作者：韦伟，Email：rxwei1123@163.com

Correspondence author：Wei Wei，rxwei1123@163.com

（收稿日期：2019-08-07）

长非编码RNA PANDAR在舌鳞状细胞癌中的功能研究

方松城1， 修霞2， 麦潋曦3， 谢舒乐3， 林钊宇3， 焦九阳3*

2019, 19(06):  701-705.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.012

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长非编码RNA PANDAR在舌鳞状细胞癌中的功能研究

方松城1， 修霞2， 麦潋曦3， 谢舒乐3， 林钊宇3， 焦九阳3*

［摘要］ 目的 探究长非编码RNA（lncRNA）PANDAR在舌鳞状细胞癌中的表达及调控机制。方法 利用实时定量荧光PCR（qRT-PCR）检测PANDAR在舌鳞癌临床样本及细胞系的表达水平，通过CCK-8法及流式细胞仪分析检测敲低PANDAR对舌癌细胞增殖和凋亡的影响。qRT-PCR和Western-blot检测敲低PANDAR对凋亡相关基因Bax表达的影响。结果 LncRNA PANDAR在舌鳞癌样本和细胞系内均显著高表达。敲低PANDAR可抑制Cal27和SCC25细胞的增殖并促进其凋亡。此外，敲低PANDAR有利于Bax蛋白的表达。结论 PANDAR在舌鳞癌组织中高表达。PANDAR通过下调促凋亡基因Bax的表达，促进舌鳞癌细胞的增殖并抑制其凋亡。

［关键词］ 长非编码RNA；PANDAR；Bax；舌鳞状细胞癌

舌鳞癌是口腔癌中发病率最高的恶性肿瘤，55岁左右的人群为舌鳞癌高发群体，但近年来逐渐呈现年轻化的趋势［1，2］。目前已知多种因素均能导致舌鳞癌的产生，但具体发生机制尚不明确［3］。寻找新的关键基因或标志物利于舌鳞癌的深入认识，也有助于舌鳞癌的早期诊断、靶向治疗以及改善患者预后［4，5］。

Long non-coding RNA（lncRNA）是长度大于200 nt一类非编码RNA，其作用广泛，机制复杂。近年来研究发现lncRNA可以参与多种生物学功能，同时也是癌症相关的重要调控因子［6，7］。长非编码RNA PANDAR是定位于人类第6号染色体上的一种非编码RNA，其长度约为1500 bp，研究发现它与p53存在相互作用，能够调控多种凋亡相关蛋白的表达［8，9］。BAX（Bcl-2 associated X protein，BAX）基因属于Bcl-2家族成员，广泛表达于多种组织，能够促进细胞凋亡［10，11］。已有研究发现BAX与多种恶性肿瘤的发生发展相关，包括肝癌，乳腺癌等［12，13］。目前尚未见到PANDAR与舌鳞癌的相关研究。本研究将探讨PANDAR在舌鳞癌中的表达及生物学功能，并检测PANDAR与BAX在舌鳞癌中的关系。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 临床样本及细胞系 收集东莞东华医院口腔科及中山大学孙逸仙纪念医院口腔颌面外科2016年2月至2018年5月手术切除的舌鳞癌及其癌旁组织共51例，所有舌鳞癌病例均有病理学诊断证实，其中男 27例，女24例，年龄（54.6±9.5）岁。所有患者均已被告知并签署由本院伦理委员会批准的知情同意书。口腔癌细胞系Cal27，SCC9，SCC25，HSC3，HSC6和HOK购自中国科学院细胞库（上海）。

1.1.2 试剂 Lipofectamine 3000购买于美国Invitrogen公司；PrimeScriptTM RT reagent Kit购买自日本TAKARA公司；Bax抗体购买自CST公司，GAPDH抗体购自Proteintech公司购买。si-NC序列为：GTAGTGAGATGCAGATGATAA，siRPANDAR#1序列为 GCAATCTACAACCTGTCTT，siRPANDAR#2序列为TTTCGAACGGAACAGAGACUUAUACAGATT，由广州锐博生物有限公司合成。RPANDAR qRTPCR上游引物序列为CTGTTAAGGTGGTGGCATTG，RPANDAR下游引物序列为GGAGGCTCATACTGGCTGAT。

1.2 实验方法

1.2.1 细胞培养 Cal27，HSC3，HSC6和HOK细胞用含10%FBS（Gibico）的DMEM培养基培养。SCC9和SCC25细胞用含10%FBS（Gibico）的DMEM/F12培养基培养。放置于37℃，5%CO2的培养箱中，取生长对数期细胞进行实验。

1.2.2 RNA提取及qRT-PCR TRIZOL法提取组织及细胞中的总RNA，PrimeScriptTM RT reagent Kit反转为相应的cDNA。按照SYBR Green PCRMaster Mix的说明书，以cDNA为模板进行qRT-PCR检测，以GAPDH为内参进行表达量的计算。

1.2.3 siRNA的转染 取对数生长期的舌鳞癌细胞接种于6孔板中，至细胞融合度达到70%左右时，按照Lipofectamine 3000的说明书对转染适量的siRNA及相应的对照siRNA。转染6～8小时后更换新鲜培养基，并于转染的48小时后收集细胞沉淀。

1.2.4 CCK8检测 将转染PANDAR siRNA及对照siRNA后的Cal27和SCC25细胞消化并接种于96孔板，放置与37℃，5%CO2的培养箱中培养。之后在 24 h，48 h，72 h每孔分别加入 10μL的CCK-8，利用酶标仪450 nm检测相应OD值，并绘制增殖曲线。

1.2.5 细胞凋亡检测 收集转染48小时后的细胞，按照Annexin V-FITC Apoptosis Staining/Detection试剂盒的说明书（美仑生物），对细胞进行标记，并利用流式细胞分析仪进行检测。

1.2.6 蛋白质印迹法（Western blot） 收集细胞沉淀，用含有蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液裂解细胞。离心收集上清，加入5×loading buffer，100℃煮5分钟。准备SDS-PAGE胶，取适量样品上样。80 V恒压30分钟，120 V恒压1小时，进行转膜。封闭1小时后，分别使用Bax和GAPDH一抗4℃过夜。TBST洗膜3次后，孵育二抗1小时。TBST洗膜3次后，加入ECL发光液进行曝光。

1.2.7 统计学分析 采用GraphPad Prism 7软件进行分析，qRT-PCR和细胞增殖及凋亡率的差异显著性用的是Student t检验进行统计。P值小于0.05则认为差异显著，*表示 P＜0.05，**表示 P＜0.01，***表示P＜0.001。

2 结 果

2.1 PANDAR在舌鳞癌组织及细胞中高表达

我们在51例舌鳞癌及其癌旁正常组本中检测PANDAR的表达水平，与癌旁组织相比PANDAR在舌鳞癌的表达显著升高（P＜0.05）（图1A）。此外，与永生化的正常口腔上皮细胞株HOK相比，PANDAR在多数舌鳞癌细胞株内表达上调，其中Cal27和SCC25细胞上调最为显著（图1B）。



图1 PANDAR在舌鳞癌组织和细胞内的表达 A：51例舌鳞癌组织及癌旁组织中PANDAR的表达情况；B：不同舌鳞癌细胞系Cal27，SCC9，SCC25，HSC4，HSC6及对照细胞NOK中PANDAR的表达水平。*表示P＜0.05，**表示P＜0.01

2.2 敲低PANDAR抑制舌鳞癌细胞增殖

我们分别转染PANDAR-specific siRNA及对照NC-specific siRNA到Cal27及SCC25中，48小时后收集细胞。利用qRT-PCR检测PANDAR-specific siRNA的敲低效率，验证siRNA的效果，结果发现两条siRNA在两种细胞系中均有良好的敲低效率（图2A）。我们进一步研究敲低PANDAR表达对舌鳞癌增殖的影响。我们分别选取转染后24小时，48小时，72小时的Cal27及SCC25细胞，利用CCK-8试剂盒检测450 nm下的OD值，并绘制相应曲线（图2B）。结果发现，在两种细胞中，敲低PANDAR的表达均能够有效抑制舌鳞癌细胞的增殖。



图2 沉默PANDAR显著抑制舌鳞癌细胞增殖 A：在Cal27和SCC25细胞中，PANDAR-siRNA特异性敲低后，PANDAR的表达情况；B：在Cal27和SCC25细胞内PANDAR特异性敲低后，细胞的增殖情况。*表示P＜0.05，**表示P＜0.01

2.3 敲低PANDAR促进舌鳞癌细胞凋亡

在明确了PANDAR能够有效促进舌鳞癌增殖的基础上，我们进一步使用Annexin V-FITCApoptosis Staining/Detection试剂盒检测PANDAR对舌鳞癌细胞凋亡的作用。将PANDAR-specific siRNA及对照NC-siRNA转染至Cal27及SCC25细胞48小时后，收集细胞进行Annexin V-FITC染色并利用流式细胞仪对PANDAR敲低前后舌鳞癌细胞的凋亡水平进行检测。结果发现在两种舌鳞癌细胞中，敲低PANDAR能够显著促进舌鳞癌细胞的凋亡（图3A和B）。

2.4 PANDAR对凋亡相关蛋白的影响



图3 沉默PANDAR显著促进舌鳞癌细胞凋亡 A：在Cal27细胞中，PANDAR-siRNA特异性敲低后，细胞凋亡情况；B：在SCC25细胞内PANDAR特异性敲低后，细胞的凋亡情况。*表示P＜0.05，**表示P＜0.01

有研究发现PANDAR与p53存在相互作用，并能影响 Bcl-2 家族凋亡相关基因的表达［14，15］。由此，我们推测在舌鳞癌中，PANDAR可能影响了p53相关通路及Bcl-2家族相关蛋白。为了验证这种设想，我们分别向Cal27及SCC25中转染PANDAR-specific siRNA及对照NC-siRNA，48小时后收集细胞，分别检测BAX，PUMA，NOXA和BID的mRNA及相应蛋白的表达水平（图4A-D）。结果发现敲低PANDAR后，促凋亡基因BAX的mRNA及蛋白的表达水平均发生了明显的上调（P＜0.05）。



图4 沉默PANDAR对凋亡相关蛋白的影响 A：在Cal27细胞中，转染PANDAR-siRNA及NC-siRNA 48小时后，凋亡相关基因BAX，PUMA，NOXA和BID mRNA的表达水平；B：在Cal27细胞中，转染PANDAR-siRNA及NC-siRNA 48小时后，BAX蛋白表达的变化；C：在SCC25细胞中，转染PANDAR-siRNA及NC-siRNA 48小时后，凋亡相关基因BAX，PUMA，NOXA和BID mRNA的表达水平；D：在SCC25细胞中，转染PANDAR-siRNA及NC-siRNA 48小时后，BAX蛋白表达的变化。*表示P＜0.05，**表示P＜0.01

3 讨论

近年来，大量研究发现lncRNA广泛参与调控细胞的多种生物功能，包括细胞分化，细胞增殖，细胞凋亡等，其中与肿瘤的相关性也不断被揭示［16，17］。虽然 UCA1、MEG3 和 MALAT1 已被证实参与舌鳞癌的进展［18-20］，但是仍未能完全揭示lncRNA对舌鳞癌发生发展的调控作用。

在前期研究中，我们收集舌鳞癌及癌旁组织进行lncRNA表达谱分析，并鉴定出了一批在舌鳞癌组织内显著高表达的lncRNA［21］，其中PANDAR在舌鳞癌组织内显著高表达其排名靠前，而目前没有关于PANDAR与口腔癌的相关报道。PANDAR定位于人类第6号染色体上，长约1500 bp，在DNA损伤的情况下可以参与p53通路介导凋亡作用，并能够调控部分凋亡相关蛋白［14］。同时，已有研究证实PANDAR与肝癌、胃癌的肿瘤生物学行为密切相关［8，14，22］。本课题对 PANDAR 在舌鳞癌中的表达及功能进行初步研究。首先，我们在51例舌鳞癌及其癌旁组织和舌鳞癌细胞株中检测了PANDAR的表达，PANDAR在舌鳞癌组织和大部分舌鳞癌细胞株内中显著高表达，其中Cal27及SCC25中PANDAR的表达最为突出。因此，我们利用舌鳞癌细胞系Cal27及SCC25研究了PANDAR对舌鳞癌细胞的增殖与凋亡的影响。功能研究显示，在舌鳞癌细胞中转染PANDAR-siRNA和NC-siRNA后Cal27和SCC25细胞的增殖能力被有效抑制，且舌鳞癌细胞的凋亡显著增加。有研究证实PANDAR与p53介导的凋亡通路密切相关，而p53通路能够调控Bcl-2家族的多种凋亡相关基因的表达［8］。因此，我们推测PANDAR可能是通过p53通路调控Bcl-2家族凋亡相关蛋白的表达，继而影响了舌鳞癌细胞的增殖与凋亡。随后，我们检测了p53下游的凋亡相关基因的表达，包括BAX、PUMA、NOXA、BID［23］。结果显示，沉默PANDAR后促凋亡基因BAX的mRNA水平和蛋白水平都发生了明显的上调，说明PANDAR是通过抑制p53下游的促凋亡基因BAX的表达，进而促进舌鳞癌细胞的增殖并抑制其凋亡。

目前已有研究证实在PANDAR在瘤内的高表达往往与患者的不良预后成密切相关［14，15，24］，我们将在之后的研究中收集更多的舌鳞癌样本检测PANDAR的表达，分析PANDAR的表达与舌鳞癌患者临床病理特征及预后的关系。lncRNAs可以通过改变染色体构象，维持mRNA稳定性，调控靶基因转录，参与蛋白质翻译后修饰等在转录水平上调控下游靶基因［25，26］。PANDAR 有可能采用上述一种方式调控BAX的表达，我们将在后续实验中通过ChIRP-seq实验，研究与PANDAR有结合的DNA；或通过RNA pulldown实验，研究与PANDAR结合的蛋白。

综上所述，PANDAR在舌鳞癌组织及细胞内显著高表达，敲低PANDAR后抑制促凋亡基因BAX在mRNA和蛋白水平的表达，进而抑制了舌鳞癌细胞的增殖，并促进其凋亡。

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The role of lncRNA PANDAR in tongue squamous cell carcinoma

FANGSongcheng1，XIU Xia2，MAILianxi3，XIE Shule3，LIN Zhaoyu3，JIAOJiuyang3
1.Department of Stomatology，Donghua hospital，Dongguan 523110，China；2.Department of Stomatology，Huangdao District Central Hospital，Qingdao 266000，China；3.Department of Stomatology，Sun Yet-san Memorial Hospital，Guangzhou 510120，China.

［Abstract］ Objective To investigate the expression of lncRNA PANDAR in tongue squamous cell carcinoma（TSCC）and explore its function and mechanism.Methods The expression of PANDAR was determined by qRT-PCR in tongue squamous cell carcinoma specimens and cell lines.The CCK8 assays and flow cytometry were used to detect cell proliferation and apoptosis of tongue squamous cell carcinoma cells with or without PANDAR deletion.The expression of Bax in Cal27 and SCC25 cells was detected by qRT-PCR and Western blot.Results LncRNA PANDAR was significantly upregulated in TSCC tissues and cell lines.PANDAR knockdown improved cell proliferation，but suppressed cell apoptosis.PANDAR deletion was beneficial to the expression of Bax in Cal27 and SCC25 cells.Conclusion PANDAR is highly expressed in TSCC tissues and cells.PANDAR downregulation in TSCC cells promotes cell proliferation，but inhibits cell apoptosis through inhibiting Bax expression.

［Key words］ lncRNA；PANDAR；Bax；tongue squamous cell carcinoma.

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.012

中图分类号：R739.86

文献标识码：A

基金项目：国家自然科学基金青年项目（81602379,81903045）；中国博士后科学基金（2018M643352）

作者单位：1.东莞东华医院口腔科，广东东莞523110；2.青岛市黄岛区中心医院，山东青岛266000；3.中山大学孙逸仙纪念医院口腔科，广州510120

*通讯作者：焦九阳，Email：jiaojysun@sina.com

Corresponding author：JIAOJiuyang，jiaojysun@sina.com

（收稿日期：2019-08-21）

二尖瓣置换术后左心室破裂的外科治疗

梁湘源， 成祥军， 李伦明， 张志刚， 邓毅权

2019, 19(06):  706-713.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.013

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二尖瓣置换术后左心室破裂的外科治疗

梁湘源， 成祥军， 李伦明， 张志刚， 邓毅权

［摘要］ 目的 探讨二尖瓣置换术后左心室破裂的原因及外科治疗，总结治疗经验。方法 回顾性分析江门市中心医院2007年1月～2018年12月期间765例接受二尖瓣置换手术患者的临床资料，其间发生左心室后壁破裂6例。其中早期破裂4例、延迟性破裂2例。早期破裂4例均在体外循环心脏停跳下进行修补。2例延迟性破裂在监护室紧急开胸探查证实诊断后在床边采用非体外循环下心外缝合修补。结果 5例死亡，1例存活。存活者为早期破裂采用心内修补患者。结论 二尖瓣置换术后左心室破裂是极凶险的并发症，修补困难，死亡率高。早期破裂患者尽快建立体外循环，经心内修补裂口可能挽救部分患者，延迟破裂者抢救成功率极低，故左心室破裂应以预防为主。

［关键词］ 二尖瓣置换术；左心室破裂；外科治疗

左心室破裂是心脏瓣膜置换术后罕见但极凶险的并发症，外科治疗效果差，死亡率高。我院自2007年1月～2018年12月间共有765例患者接受二尖瓣置换及二尖瓣、主动脉瓣联合置换手术，共发生左心室破裂6例，其中早期破裂4例、延迟性破裂2例，抢救成功1例。我们通过回顾性分析，探讨涉及二尖瓣置换手术后左心室破裂的原因、治疗及预防措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院2007年1月～2018年12月期间共有765例接受二尖瓣置换及二尖瓣、主动脉瓣联合置换患者，有6例发生二尖瓣置换术后左室破裂，发生率为0.78%。根据破裂发生的时间分为早期破裂、延迟破裂和晚期破裂三种。根据术中心内探查左心室破裂的解剖部位分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型。因病情进展迅速未能打开心腔，部分患者破裂的解剖分型不明确。6例患者的年龄、性别、心功能分级、左室舒张末期直径（LVEDD）等临床资料见表1。注：MS为二尖瓣狭窄；MI为二尖瓣关闭不全；AS为主动脉瓣狭窄；TI为三尖瓣关闭不全

1.2 手术方法

本组患者均由正中切口入胸，中度低温体外循环下经右心房一房间隔路径完成。其中5例选用25～27号机械瓣，置换27号生物瓣1例。术中采用间断垂直褥式缝合11～14针。全组患者均未保留二尖瓣腱索，同期行主动脉瓣置换术3例，三尖瓣成形术4例。

表1 6例患者的临床资料



注：MS为二尖瓣狭窄；MI为二尖瓣关闭不全；AS为主动脉瓣狭窄；TI为三尖瓣关闭不全

序号 性别 心功能分级1 2 3 4 5 6年龄/岁58 64 51 62 63 66女男女女女女体重/kg 42 47 38 45 41 51ⅢⅢⅳⅢⅡⅢLVEDD/mm 43 45 36 42 41 47病种MI+MS+TI MS+MI+AS MS+AS MS+AS+TI MS+MI+TI MS+TI时间分类早期破裂延迟破裂早期破裂早期破裂延迟破裂早期破裂解剖分型Ⅰ未明确分型Ⅰ Ⅰ未明确分型Ⅲ

4例早期破裂患者在体外循环结束关胸时发现心包腔内有大量鲜红色血液，左室侧后壁心外膜下血肿形成。立即再次建立体外循环，经原心脏切口拆除人造瓣膜，探查发现Ⅰ型破裂3例（均置换机械瓣），Ⅲ型破裂1例（置换生物瓣）。3例Ⅰ型破裂患者的破口均在邻近二尖瓣环。其中2例破口约0.5～1 cm左右，用4-0聚丙烯线穿毛毡片做垂直瓣环褥式缝合将破口夹闭，然后重新置换二尖瓣。另1例破口约2 cm，心内膜水肿明显，取大块自体心包片。以4-0聚丙烯线连续缝合覆盖裂口，在正常心肌组织进出针，上缘缝合瓣环上。Ⅲ型破裂者考虑系生物瓣脚损伤所致，从心外行“三明治”法修补。取2条毛毡条衬于生物瓣脚磨损处两侧，以3-0聚丙烯线从正常心肌组织进出针连续缝合，再间缝合数针褥式加固。

2例延迟破裂患者均完成手术回到重症监护室。1例患者术后第2天拔除气管插管，当晚血压突然持续下降，最低为50/30 mmHg，意识不清，心包纵隔引流管持续引流出大量鲜红色血性胸液。立即床旁开胸探查，发现左室破裂。加快输液，准备送入手术室期间以3-0聚丙烯线在心脏跳动下经心表修补裂口，此过程中心脏停跳，复苏无效。另1例患者术后11小时心包纵隔引流管引流出大量血液，血压下降，床旁开胸探查、解除心包压塞，开胸过程中心脏停跳，复苏无效，左室侧后壁见巨大血肿。此2例患者未打开心腔，破裂的解剖分型不明确。

2 结果

本组4例早期破裂患者中，1例I型患者的破口约0.5 cm左右，经心内修补后再次开放主动脉，心脏自动复跳，无再次出血，顺利返回监护病房。术后4 d后拔除气管插管，15 d后患者出院。另3例左心室后壁形成的巨大血肿，心肌水肿严重，缝合后破口再次出血，反复修补，无法脱离体外循环，患者死亡。2例延迟破裂患者均在床旁开胸探查，探查过程中心脏停跳，复苏无效死亡。

3 讨 论

二尖瓣置换术后左心室破裂是一种少见且严重的并发症，病死率极高。文献报道发生率0.23%～2.0%，病死率65%～100%［1-2］。

3.1 左室破裂的诊断分型

易定华等［3］根据解剖部位和破裂时间对左室破裂分型，根据解剖部位分为3型，可以指导术中的修补方法，但在实际临床工作中巨大的血肿可能掩盖心内外破口，有些患者未打开心腔探查就已死亡，故临床上有时很难准确分型。本组4例早期破裂患者术中建立体外循环，术中探查发现3例患者可在心内膜发现破口，2例破口距二尖瓣环1 cm以内，1例距二尖瓣环2 cm左右，诊断为Ⅰ型破裂。另1例患者置换生物瓣，形成巨大血肿，心内外膜探查很难发现线性破口，但生物瓣脚处心内膜破损严重，乳头肌附着处虽有血肿但内膜尚完整，诊断Ⅲ型破裂。2例延迟破裂患者术后回到重症监护室，心包纵隔引流管引流出大量血液，血压下降，床旁开胸探查明确诊断，但在开胸过程中心脏停跳，复苏无效，在左室侧后壁见巨大血肿。此2例患者未打开心腔，破裂的解剖分型不明确。

3.2 左室破裂的原因

二尖瓣置换术后左室破裂的患者通常有特定的高危因素：高龄，女性，体表面积较小，二尖瓣重度狭窄，左室偏小，术中发现二尖瓣钙化严重，无法保留瓣膜等［4］。本组6例患者中，年龄＞60岁的女性有4例。左室舒张末直径在＜45 mm以下有4例。6例患者均有不同程度的二尖瓣钙化，均没有保留瓣膜。虽然左室破裂的发生与上述的高危因素有关，但医源性损伤仍然是其发生的重要原因［5］。手术中切除二尖瓣瓣膜组织过度；剔除后瓣环钙化损伤心肌；缝合瓣膜线过深，心脏复跳后心室内压力使破损进展；置人过大瓣膜，二尖瓣环张力过高、心脏复跳排气时搬动按摩心脏，瓣膜挤压瓣环导致损伤，这些错误操作可导致左室破裂。本组4例左室破裂患者术中心内探查明确解剖分型。其中1例Ⅲ型破裂者置入27号生物瓣，相对于偏小的左室，较小的体表面积，选择的生物瓣可能过大，在5-6点处心内膜被生物瓣脚损伤。1例Ⅰ型破裂者后瓣钙化侵及后壁，剔除钙化组织后心内膜遗留较大缺损，直接用5-0聚丙烯线带垫片缝合，心肌跳动后撕裂。另1例Ⅰ型破裂者左室后壁粘连，暴露欠佳，瓣膜线过深撕裂心肌。另3例患者不明确损伤原因。

3.3 左室破裂的外科治疗

如心脏瓣膜置换术后考虑左室破裂，抢救的关键是迅速建立体外循环，在心脏空虚、停跳下进行外科操作［6］。本组中2例延迟破裂患者床旁开胸探查，以解除心包压塞为转运手术室做准备，术中发现左心室后壁形成的巨大血肿，心肌水肿严重，心脏跳动下很难判断破裂口的范围，缝合心脏很容易切割，操作易引起室颤。故延迟破裂，晚期破裂患者的死亡率极高。

早期破裂患者迅速建立体外循环，拆除人工瓣膜，经心内、心外探查，尽量明确左室破裂的分型以决定修补的方式。Ⅰ型破裂如裂口小，边缘清楚可以用4-0聚丙烯线穿毛毡片做垂直瓣环褥式缝合将破口夹闭，然后重新置换小一号二尖瓣。本组2例Ⅰ型患者的破口约0.5～1 cm左右，用此方法抢救成功1例。另1例Ⅰ型破裂的裂口大，心肌水肿严重，取大块自体心包片，以4-0聚丙烯线连续缝合覆盖裂口，在正常心肌组织进出针，上缘缝合瓣环上。因破口距冠状动脉回旋支近，后壁形成巨大血肿，界限不清，Ⅰ型尽量避免心外修补以防损伤冠脉回旋支。本组1例Ⅲ型破裂系生物瓣脚损伤，心内膜心肌损伤严重，担心从心内膜修补再撕裂，故从心外行“三明治”法修补。取2条毛毡条衬于生物瓣脚磨损处两侧，以3-0 Prolene线聚丙烯线从相对正常心肌组织进出针连续缝合，再间断缝合数针褥式加固。开放后破口再次出血，反复修补，无法脱离体外循环，患者死亡。反思此患者的治疗：左室破裂高压血流导致心内膜较大的撕裂，故心外膜上破口较小，心内膜侧的破损范围更广。单纯心外修补可能不可靠，在心内膜侧使用一块大的心包补片覆盖裂口，将裂口和周围血肿与左心室内的高压血流隔离，通过心内、心外修补结合可能修补更确实。具体手术方式的选择要综合考虑分型、心外膜侧及心内膜侧的破口大小、血肿及心肌水肿的范围、术者的经验等因素。

3.4 左室破裂的预防

左心室后壁破裂是高致死性并发症，治疗难度大，效果差，因此对于左心室后壁破裂最好的解决方法就是预防其发生。针对具有左室破裂高危因素的患者，术中预防应注意以下几方面：①尽量保留后瓣及瓣下结构可以维持左心室纵向环的完整性和连续性，尤其是其基底部的保留可以在最大程度上预防左心室破裂［7］。②二尖瓣瓣环上较大钙化组织自瓣环延伸嵌入后壁心肌，导致人工瓣无法启闭，如试图夹碎可能损伤心肌甚至撕破后壁，此时可用小圆刀紧贴钙化斑剔除，残留的小缺损用5-0聚丙烯线带小心包片仔细缝合。本组1例患者心内膜遗留较大缺损，直接用5-0聚丙烯线带垫片缝合，心肌跳动后撕裂，应用一块心包片覆盖缺损可能避免张力过大撕裂心肌。③术前测算患者体表面积，对重度二尖瓣狭窄伴小的左心室应根据有效瓣口面积指数选择偏小号的瓣膜。④手术操作轻柔，避免过度牵拉腱索损伤乳头肌及其根部，人工瓣置入后，尽量避免对心脏过度挤压、搬动，特别是开放排气时。⑤经人工瓣口放置左室引流管，严格控制血流动力学平稳，防止左室压过高引起左室破裂。

总之，二尖瓣置换术后左室破裂虽发生率低，但死亡率极高，对有特定高危因素的患者术中即应采取相应的措施予以预防。一旦发生，早期迅速建立体外循环经心内修补可能使部分患者获救。

参考文献

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The surgical treatment for left ventricular rupture after mitral valve replacement

LIANGXiangyuan，CHENGXiangjun，LILunming，ZHANGZhigang，DENGYiquan
Department of Cardiovascular Surgery，Jiangmen Central Hospital，Jiangmen，Guangdong 529000，China

［Abstract］ Objective To investigate the cause and surgical treatment of left ventricular rupture after mitral valve replacement（MVR）.Methods We retrospectively analyzed clinical data of 6 patients who had left ventricular rupture after MVR，among a total of 765 MVR patients，between January 2007 and December 2018.Four patients who had early ruptures were sutured with extracorporeal circulation，two patients who had delayed ruptures were sutured without extracorporeal circulation.Results Five patients died，one patients was successfully healed.The survival patient was repaired rupture in the heart early.Conclusion Left ventricular rupture is difficult to repair with a high mortality.Once left ventricular rupture occurs during the surgery，extracorporeal circulation should be quickly established，and it′s possible to save patients′life.The best strategy is to prevent its happening based on risk factors analysis.

［Key words］ mitral valve replacement，left ventricular rupture，surgical treatment

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.013

中图分类号：R654.2

文献标识码：A

作者单位：中山大学附属江门医院心脏外科，广东江门529000

通讯作者：梁湘源，E-mail：lxyzcj@sina.com

（收稿日期：2019-08-02）

MiR-155、miR-208和miR-499在川崎病患儿中的表达检测与分析

叶佳云， 陈雪贞， 廖雄宇， 梁欢欣， 钟奕， 覃丽君*

2019, 19(06):  709-713.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.014

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MiR-155、miR-208和miR-499在川崎病患儿中的表达检测与分析

叶佳云， 陈雪贞， 廖雄宇， 梁欢欣， 钟奕， 覃丽君*

［摘要］ 目的 本文探讨心血管疾病相关的miR-155、miR-208和miR-499在川崎病患者中的表达水平及临床意义。方法 纳入川崎病患儿52例，正常儿童20例作为对照；收集外周血，提取血浆中的RNA；采用实时荧光定量PCR检测这三种miRNA的表达并以RNU6B作为内参基因进行分析。结果 与对照组比川崎病患儿中的miR-155表达水平明显升高（P=0.018），且miR-155表达水平与冠脉损害程度成一定程度的正相关。miR-208和miR-499在川崎病中的表达有一定程度升高，但均无显著性差异。结论 miR-155的高表达与儿童川崎病有关，提示其可以作为诊断川崎病的潜在标志物。

［关键词］ 川崎病；miRNA；儿童

川崎病，即皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种系统性血管炎性综合征。该病多发生于5岁以下儿童，其主要危害是造成冠状动脉损伤，部分患儿需要进行冠状动脉搭桥术进行治疗。目前川崎病已经逐渐取代风湿性疾病成为儿童后天获得性心脏病的主要病因，尤其是在亚洲地区，近些年的川崎病患者数量不断上升［1，2］。目前对于川崎病的诊断主要依赖于临床症状、体征和心脏超声及实验室检查，但对于它的发病机制仍未明确。因此目前亟需发现有效的生物标记物，这不仅有助于川崎病的诊断，而且有望揭示该病的相关机制，发现有效的分子治疗靶点。

微小RNA（microRNA，miRNA）是一类长度为20 bp左右的内源性非编码单链RNA，其主要作用机制是降解靶基因的mRNA或抑制mRNA的翻译，进而发挥生物学功能［3］。miRNA与多种疾病的发生发展有关，不仅可以作为生物标记物用于疾病的诊断，而且还是治疗疾病的潜在分子靶点［4］。研究显示，miR-155、miR-208和 miR-499的表达异常与冠状动脉粥样硬化等心血管疾病有关［5-7］。但在川崎病中却鲜有报道。因此，本研究检测了并分析了这三种miRNA在川崎病中的表达及意义，初步探讨它们是否具有成为川崎病诊断与治疗标记物的潜能。

1 材料和方法

1.1 研究对象

本研究选取2015年10月至2019年2月期间在中山大学孙逸仙纪念医院住院确诊的52例川崎病患者作为实验组，同时随机选取20例在本院进行常规体检的健康儿童作为对照组。本研究是在本院伦理委员会批准后进行的。

纳入标准：①川崎病组为发热5 d以上，抗生素治疗无效；并伴有下列五项中的四项：双侧球结膜充血；唇、口腔皲裂、弥散性充血，杨梅舌；颈部淋巴结肿大；皮肤出现红斑、皮疹；手掌、足底出现潮红、硬肿及恢复期指（趾）端膜状脱皮等符合川崎病的诊断标准的患儿。②病人均未应用大剂量丙种球蛋白、激素、阿司匹林等针对川崎病的药物治疗，样本抽取在病程在4～9天。③患儿家属签署知情同意书后。

排除标准：①已经开始川崎病治疗的患儿；②同时患有过敏性紫癜等免疫性疾病者。

1.2 研究项目

1.2.1 临床资料 收集52例川崎病患者的一般临床资料，包括年龄、性别、采集样本前的病程、症状、体征、实验室检查指标等。

1.2.2 样本采集 本研究采集的52例样本为川崎病患者初诊时的外周血，并采集20例同一时期在本院进行体检的健康儿童的外周血。采集后的血液收集在含有EDTA的抗凝管中，以备后续试验。

1.3 miRNA提取和表达检测

取2 mL上述血液样本，根据试剂盒说明书采用单核细胞分离液试剂盒（北京Solarbio公司）分离出单核细胞，采用TRIzol（美国Invitrogen公司）提取RNA，并使用NanoDrop（美国Thermo公司）检测RNA的纯度和浓度。采用TaqMan®MicroRNA Assay试剂盒（美国Applied Biosystem公司）对miRNA进行反转录生成cDNA。采用QuantStudio 6（美国Applied Biosystem公司）分别对miR-155、miR-208和miR-499的表达进行实时荧光定量（RT-PCR）检测，同时以RNU6B作为内参对照miRNA进行定量分析。每个样本均进行3次平行检测，取平均值。

1.4 统计分析

本研究所检测的数据均采用SPSS 21.0进行统计分析。其中，分类变量采用卡方（χ2）检验或Fisher精确检验；连续变量采用t检验，统计值用平均值±标准差（mean±SD）表示。所有统计均采用双侧检验，以P＜0.05为具有统计学意义。

2 结 果

2.1 研究对象

如表1所示，本研究实验组所纳入的52例川崎病患儿平均年龄为1.52±1.06岁，其中包括27例男性和25例女性。对照组中的20例健康儿童的平均年龄为1.95±1.04岁，其中包括12例男性和8例女性。实验组与对照组在年龄（P=0.125）和性别（P=0.544）分布上没有显著性差异。

表1 川崎病患者与对照组的年龄和性别分布



年龄/岁性别/例（%）川崎病组（n=52）1.52±1.06对照组（n=20）1.95±1.04 P值0.125 0.544男 女27（51.9%）25（48.1%）12（60.0%）8（40.0%）

如表2所示，本研究中川崎病组中有冠脉损害16例，平均年龄为1.48±1.28岁，其中包括10例男性，6例女性；无冠脉损害36例，平均年龄1.53±0.96岁，其中包括17例男性，19例女性（见表2）。川崎病中冠脉损害组与无冠脉损害组在年龄（P=0.869）和性别（P=0.309）分布上没有显著性差异。

表2 川崎病中冠脉损害组与无冠脉损害组的年龄和性别分布



年龄/岁性别/例（%）冠脉损害组（n=16）1.48±1.28无冠脉损害（n=36）1.53±0.96 P值0.869 0.309男 女10（62.5%）6（37.5%）17（47.2%）19（52.8%）

2.2 临床资料

患儿临床表现中发热＞5 d者52例（100.0%），眼结膜充血37例（71.2%），口唇皲裂33例（63.5%），杨梅舌41例（78.8%），皮疹35例（67.3%），颈部淋巴结大36例（69.2%），手足硬肿26例（50%），指趾端脱皮31例（59.6%），肛周脱皮28例（53.8%），卡介苗接种处红肿3例（5.8%）。川崎病四季均可发病，尤以春季（3～5）居多，占36.5%（19/52），其次为冬季（12、1、2月）占26.9%（14/52），夏季（6～8月）占23.1%（12/52），秋季（9～11月）占13.8%（7/52）。川崎病中男女患病率略有不同，男女比1.08∶1（27∶25），男性多于女性 51.9%（27/52）VS 48.1%（25/52），χ2=0.38，P＞0.05。

2.3 miRNA-155、miRNA-208、miRNA-499在川崎病中的表达检测结果

本研究通过RT-PCR对所采集样本中miR-155、miR-208和miR-499的表达进行检测。检测结果以川崎病组对比对照组的相对表达量的形式表示为平均倍数±标准差）。统计结果发现，川崎病患者中的miR-155表达水平为正常对照组的2.07±0.27倍，并且具有显著性差异（P=0.018）（图1A）。而miR-208川崎病样本中的表达与对照组相比升高了1.81±0.67倍，但是未发现显著性差异（P=0.062）（图1B）；miR-499在川崎病样本中的表达升高了1.74±0.64倍，与对照组相比也未发现显著性差异（P=0.076）（图 1C）。虽然，miR-208和miR-499在川崎病中的表达升高不显著，但是已经十分接近临界值（0.05）。这种不显著性结果有可能会因为增大样本量而有所改变。这有待在将来的研究中进行验证。

2.4 miRNA-155在川崎病中冠脉损害中的表达检测

检测结果以川崎病组中miRNA相对表达量的形式表示为平均数±标准差。如图2所示，miRNA-155在有冠脉损害的川崎病中测出的相对表达量为4.33±0.62，无冠脉损害川崎病中的相对表达量为1.14±1.34，对照组相对表达量为1.02±0.68。冠脉损害组与无冠脉损害组及对照组比较均P＜0.05，具有统计学意义。而无冠脉损害组与对照组比较P=0.6595，两者之间无显著性差异。



图1 miR-155、miR-208和miR-499在川崎病患者中的表达检测结果



图2 miR-155在川崎病患者中冠脉损害表达检测结果

3 讨 论

川崎病是儿童后天获得性心脏疾病的主要病因，对于未经过治疗的川崎病患儿冠脉损害的发生率25%，严重威胁患儿的生命和健康。本组中川崎病冠脉损害的发生率30.7%，高于文献报道［8］，这可能由于我院接受来自于基层医院的川崎病重症患者较多的缘故。目前川崎病发病机制尚不明确，虽然有研究显示感染性因素、免疫因素、遗传因素均会影响川崎病的发生，但是目前仍未阐明其具体机制。因此，目前急需鉴定出相关分子生物标记物，以促进川崎病的机制研究、临床诊断和治疗。

MiRNA在心血管疾病等多种疾病的发生发展中发挥重要作用，是潜在的诊断标记物或分子治疗靶点［5-7］。而在川崎病中也有关于miRNA的研究报道。研究发现，miR-130a、miR-143、miR-145、miR-223、miR-371以及miR-92a在川崎病患者中的表达升高［9-13］，而顾勇等的研究显示miR-145在川崎病中表达是降低的［14］。此外，miR-21、miR-195、miR-1249和miR-1260在川崎病中的表达也是降低的［15，16］。但是有关miRNA在川崎病中的作用机制还有待阐明。本研究检测了心血管疾病相关的三种miRNA，即miR-155、miR-208和miR-499在川崎病中的表达情况。

MiR-155属于典型的多功能性miRNA，研究表明miR-155具有调控炎性浸润，调节自噬，参与免疫反应等多种生物学过程，并且与癌症、心血管系统发育以及多种疾病有关［17，18］。研究显示，miR-155在扩张型心肌病患儿中的表达升高［19］，而沉默miR-155可以抑制病理性心肌肥大［17］。miR-155的高表达与冠状动脉粥样硬化有关，并且其表达与冠状动脉狭窄的损伤程度呈负相关［20］。崔萍萍等的研究发现川崎病患者中miR-155的表达升高［21］，而Ni FF等的研究显示miR-155在川崎病患者中的表达是降低的［15］。

本研究中的结果显示miR-155在川崎病患者中的表达升高，这与崔萍萍等的研究相一致。而与Ni FF等的研究结果不一致的原因可能在于他们的研究仅仅检测的是川崎病患者中调节性T细胞中miR-155的表达。样本量大小以及采集区域的不同也是需要考虑的因素。同时在本研究中显示miRNA-155相对表达量与冠脉损害呈正相关性，miRNA-155在有冠脉损害的川崎病中测出的相对表达量为（4.33±0.62），无冠脉损害川崎病中的相对表达量为（1.14±1.34），对照组相对表达量为（1.02±0.68），冠脉损害组miRNA-155相对表达量均显著高于无冠脉损害组和对照组比较，这对于川崎病诊断与治疗的潜在标志物具有一定的指导意义。但由于本文研究数目较少，仍需进一步深入研究。

MiR-208是心肌特异性miRNA，参与心肌发育及相关疾病，例如心肌肥大和纤维化。外周循环系统中miR-208的存在对心肌病变具有潜在预示作用。研究显示，心肌损伤大鼠的血清中miR-208表达水平显著升高［22］，而抑制心脏衰竭大鼠的miR-208表达有助于心脏功能的恢复和存活期的延长［23］。Pinchi E等的研究显示，miR-208可以作为急性心肌梗死的潜在诊断标记物，而且具有很高的特异性和敏感性［7］。miR-499也属于心肌特异型miRNA，其在心脏相关疾病中的诊疗价值已经逐步得到证实。研究显示miR-499在心肌肥大和心肌病中的表达升高，而miR-499的升高会引起心脏衰竭［24］。Adachi T等的研究发现急性心肌梗死患者血清中的miR-499表达是升高的，而且提示其可以作为川崎病的诊断标志物［25］。Zhou R等的研究显示急性心肌梗死中的miR-499表达升高会造成血管内皮损伤和炎症［26］。Corsten MF等的研究发现外周血中miR-208和miR-499的表达都对心血管疾病中的心肌损伤具有潜在预示作用［6］。在川崎病中还未有关于miR-208和miR-499表达的研究，而本研究中虽然发现miR-208和miR-499在川崎病中的表达升高，但无统计学意义。

此外，本研究还存在一定的局限性。首先，本研究的样本量有限，在后续研究中需要加大样本量以提高其准确性。其次，在未来的研究中可以扩大样本的采集区域，进行多中心的大样本量研究。而且，在以后的研究中还需对川崎病患者中miRNA的功能和机制进行探索。总之，本研究表明川崎病患者外周血中miR-155的表达显著升高，且miR-155表达水平与冠脉损害程度成一定程度的正相关，具有作为临床诊断标志物的潜能。而miR-208和miR-499的表达在川崎病中虽有升高，但差异并不显著，还有待进行大样本量的研究。

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The expression of miR-155，miR-208 and miR-499 in children with Kawasaki disease

YE Jiayun，CHEN Xuezhen，LIAOXiongyu，LIANGHuanxin，ZHONGYi，QIN Lijun
Department of Pediatrics，Sun Yat-sen Memorial Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510120，China

［Abstract］ Objective To investigate the expression and clinical significance of cardiovascular disease-related miR-155，miR-208 and miR-499 in patients with Kawasaki disease.Methods Fifty children with Kawasaki disease were enrolled and 20 normal children were included as controls.Peripheral blood was collected and plasma RNA was extracted.The expression of these three miRNAs was detected by real-time fluorescent quantitative PCR and analyzed with RNU6B as the internal reference gene.Results Compared with the control group，the expression level of miR-155 was significantly increased in children with Kawasaki disease（P=0.018），and the expression level of miR-155 was positively correlated with the degree of coronary artery damage.The expression of miR-208 and miR-499 in Kawasaki disease was increased，but there was no significant difference between them.Conclusion The high expression of miR-155 is associated with Kawasaki disease in children，suggesting that it can be used as a potential biomarker for the diagnosis of Kawasaki disease。

［Key words］ Kawasaki disease，miRNA，children

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.014

中图分类号：R654.4

文献标识码：A

基金项目：广东省科技计划项目（2014A02021213）

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院儿科，广州510120

*通讯作者：覃丽君，Email：qinlijun@mail.sysu.edu.cn

Corresponding author：QIN Lijun，qinlijun@mail.sysu.edu.cn

（收稿日期：2019-09-25）

硬脑膜补丁修补法与普通硬脑膜缝合在关于后颅窝手术术后并发症的比较

张海红， 陈晓晨， 何山， 施铭岗

2019, 19(06):  714-716.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.015

摘要 ( )   PDF (1454KB) ( )  

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硬脑膜补丁修补法与普通硬脑膜缝合在关于后颅窝手术术后并发症的比较

张海红， 陈晓晨， 何山， 施铭岗

［摘要］ 目的 探讨硬脑膜补丁修补法与普通硬脑膜缝合在预防后颅窝手术术后皮下积液、脑脊液漏中的优势。方法 对2016年10月至2019年4月采用硬脑膜补丁修补法修补缺损硬脑膜40例，同期常规修补方式修补缺损硬脑膜60例患者资料进行分析。结果 硬脑膜补丁修补的40例中，术后2例（5%）出现皮下积液，1（2.5%）例出现脑脊液漏，1例（2.5%）出现颅内感染。普通硬脑膜缝合的60例中，15例（25%）出现皮下积液，7例（11.6%）出现脑脊液漏，4例（6.6%）出现颅内感染。结论 硬脑膜补丁法修补法在预防后颅窝手术术后皮下积液明显优于常规修补法。

［关键词］ 后颅窝手术；硬脑膜修补；皮下积液；脑脊液漏；颅内感染；补丁修补法

皮下积液、脑脊液漏和颅内感染作为神经外科开颅术后常见并发症之一，尤其在后颅窝手术的病人，影响患者美观、日常生活以及危及生命。有文献报道后颅窝术后脑脊液漏为17.6%［1］。后颅窝手术中硬脑膜的完整性修复是预防术后出现皮下积液、脑脊液漏及颅内感染最为重要的手段［2］。本文回顾性总结了2016年10月至2019年4月我院采用硬脑膜补丁修补法修补缺损硬脑膜40例，同期常规修补方式修补缺损硬脑膜60例病例，经术后的观察以及远期随访，比较不同修补硬脑膜方法术后患者皮下积液、脑脊液漏、颅内感染出现的差别，发现补丁法修补硬脑膜是一种简单、安全、有效预防神经外科开颅术后皮下积液、脑脊液漏及颅内感染的方法。

1 资料和方法

1.1 临床资料

根据患者不同的病变性质以及位置，手术入路也不尽相同，手术切口也大小不同，具体临床资料见表1。主要因为选择的病例均为后颅窝手术，手术逐层切开头皮、皮下组织以及颈部肌群，然后气钻根据病变去除对应的骨瓣。弧形或十字剪开硬脑膜，行病变切除术，术后均进行硬脑膜修补术，实验组采用人工硬脑膜（不可吸收硬脑膜补片）修补。本文所有手术患者均采用材料为蛇牌的神经补片，材质为聚氨甲酸乙酯。

表1 普通缝合法和补丁修补法临床资料对比［n（%）］



普通缝合组 补丁修补法 χ2P性别0.0600.806男 女年龄/岁疾病种类转移瘤脑膜瘤听神经瘤切口类型旁正中正中乙状窦后27（45）33（55）45.2±8.2 19（47.5）21（52.5）47.1±7.71.162 0.584 0.248 0.747 7（11.6）20（33.3）33（55）6（15）15（37.5）19（47.5）0.6310.729 14（23.3）9（15）37（61.6）11（27.5）4（10）25（62.5）

1.2 修补方法

根据病变及硬脑膜切口的大小，裁剪合适大小的人工硬脑膜，一般范围大于硬脑膜切口边缘1～2 cm，将裁剪好的人工硬脑膜放置于自体硬脑膜下，在硬脑膜切口边缘采用Prolene（4-0）可吸收缝线将人工硬脑膜与自体硬脑膜进行间断性缝合，从内向外覆盖住硬脑膜缺损处。在脑脊液随脑血管搏动产生的水冲击力下内外两层硬膜贴覆更紧，防止了脑脊液渗出。对照组为常规人工硬脑膜修补。两组硬膜修补后均回纳骨瓣，采用钛连接片固定颅骨，所有的肌肉行层叠瓦式缝合，皮下及皮肤组织严密缝合，术后枕部加压包扎。下图是补丁法修补硬脑膜方法图片。



图1 硬脑膜补丁修补法

2 结 果

对补丁修补组和普通缝合组在术后皮下积液、脑脊液漏以及颅内感染的发生率及人数对比分析，见表2。对研究数据采用卡方检验，从本组资料中可以发现，采用补丁修补组的患者在术后皮下积液的发生率明显低于普通缝合组（P＜0.05），脑脊液漏及颅内感染发生率没有明显低于普通缝合组（P＞0.05），说明采用补丁修补法在预防术后患者发生皮下积液有明显优势。所有患者未出现未出现头皮感染，并发症患者术后未见明显植入物周围感染；颅内感染患者出现发热，其余患者未见明显发热。患者腰穿化验脑脊液证实存在脑脊液感染，出现颅内感染后，所有患者采取腰大池引流，给予万古霉素+美罗培南抗感。普通缝合颅内感染患者中，术后出现一例死亡，其他所有病人康复出院。术后一月未再次出现颅内感染及脑脊液漏。

表2 两组术后并发症比较［n（%）］



组别普通缝合组（n=60）补丁修补法（n=40）χ2 P皮下积液15（25%）2（5%）6.804 0.009脑脊液漏7（11.6%）1（5%）1.636 0.201颅内感染4（6.6%）1（2.5%）0.201 0.640

3 讨 论

后颅窝手术术中硬脑膜缝合不严密导致脑脊液积聚于皮下，并逐渐增大，导致手术切口周围出现囊性、有张力的膨隆皮瓣，可有搏动感，甚至有时出现颅高压表现，在后颅窝可被称为的、Dandy-Walker综合征［3］。出现枕颈部皮下积液后，导致手术伤口直接被脑脊液浸泡，患者容易出现脑脊液漏甚至颅内感染［4-6］。

现在临床上使用的硬脑膜主要有以下几种［7］：①异种天然生物膜材料：异种天然生物膜材料，一般取自猪腹膜、羊腹膜、羊心包等，应用冷冻干燥和低浓度戊二醛来处理制备硬膜修复材料；②人工合成修补材料：包括不可吸收材料如聚氨甲酸乙酯、膨体聚四氟乙烯材料；和人工合成可降解高分子材料如Seamdura硬脑膜。后者由可吸收性高分子合成材料聚乙醇酸（PGA）、L-乳酸和ε-己内酯的共聚物经加工制成，为三层的三明治式复合结构，中间为聚乙醇酸无纺布层，两侧面为L-乳酸和ε-己内酯的共聚物膜。③天然材料（半合成材料）：来源于动物、植物或微生物的天然产物，结合化学合成或化学处理及改性制备的生物材料，克服了天然材料的缺点，同时又保留了其优点。④胶原纤维：胶原属于纤维状蛋白质家族，是动物细胞外基质和结缔组织的主要成分。生物型人工硬脑膜DuraGen，以牛跟腱Ⅰ型胶原纤维为载体，经特殊处理而成。其组织结构稳定，可完全被组织吸收，具有良好的组织相容性，免疫反应轻微，且修补方便，无需缝合［8］。

因开颅术中难免出现对硬脑膜的烧灼、肿瘤对硬脑膜的侵犯等等诸多原因，造成颅脑手术后出现脑脊液漏，是临床工作中非常常见的并发症，尤其是后颅窝手术的病人，由于体位的原因，经历过后颅窝手术的患者更加容易出现脑脊液漏，一旦出现脑脊液漏就容易导致切口愈合延迟甚至发生颅内感染，导致住院时间的延长，甚至导致患者死亡［9］。故对缺损的硬脑膜行水密性缝合，可减少术后癫痫及脑脊液漏的发生已达成共识［10］。但就算缝合再严密，脑脊液漏仍经常在临床工作中出现。我们认为可能与以下几个方面的因素有关：①常规修补法采用边缘对齐缝合法，由硬脑膜被剪开或存在电凝以及被灯光照射等原因导致硬脑膜萎缩，常小于或等于缺损面积，在缝合过程中可能存在张力过高，导致缝合时缝合处出现裂口，导致术后脑脊液从缺口处直接流出；②常规修补法分为间断缝合法和连续缝合法，虽为水密缝合，但间断缝合在2针之间留有小的缝隙，术后往往局部渗出较多，颅压增高时越为明显。连续缝合较间断缝合密闭性好，但也因人工硬脑膜与硬脑膜材质不同缝合时有缝合处缝隙的存在、脑脊液随脑血管搏动产生的水冲击力使脑脊液由缝隙处不断渗出而形成类似活瓣的作用导致皮下积液甚至脑脊液漏。这在靠近静脉窦及皮下组织较少的部位尤为明显，如后颅窝脑膜瘤及乙状窦后入路的手术中。在后颅窝脑膜瘤及乙状窦后入路的手术中（为避免损伤静脉窦硬膜缺损缝合不严密及肌肉层薄）预防枕颈部皮下积液、脑脊液漏及颅内感染的效果尤为明显［11-13］。而采用硬脑膜补丁修补法，可以减少上述缺陷，特别是因张力过高而出现的裂隙导致的活瓣作用，从而减少脑脊液漏的发生率。

改良人工硬脑膜修因双层修补更好保持后颅窝开窗部位的形态及张力。本文观察组和对照组病例均为术中减压充分，术后骨瓣回纳。依据2组人工硬脑膜修补方法在后颅窝术后出现枕颈皮下积液、脑脊液漏及颅内感染比较，表明采取改良人工硬脑膜修补使重塑硬脑膜的密闭性更强，对预防后颅窝术后皮下积液有明显的疗效。但补丁修补法在脑脊液漏及颅内感染发生的概率也较普通缝合法低，也因此我们认为硬脑膜补丁修补法较常规修补方式在预防后颅窝术后枕颈部皮下积液、减少脑脊液漏和颅内感染上方面较常规修补法具有一定的优势。同时，人工硬脑膜与正常脑组织不粘连，可以有效避免患者在二次手术时脑组织与脑膜粘连造成的脑损伤，但不能完全避免，这可能与硬脑膜和修补材料之间的组织相容性差、重叠处不能很好的帖敷有直接关系。

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Comparison of dural patch repair and common dural suture in postoperative complications of posterior fossa surgery

ZHANGHaihong，CHEN Xiaochen，HE Shan，SHI Minggang
Department of Neurosurgery，Tianjin Huanhu Hospital，Tian Jin 300350，China

［Abstract］ Objective To explore the advantages of dural patch repair and common dural suture in preventing subcutaneous effusion，cerebrospinal fluid leakage and intracranial infection after posterior fossa surgery.Methods From October 2016 to April 2019，40 patients with defect dura mater were repaired with dural patch repair method and 60 patients with conventional repairing method to repair defect dura mater were analyzed.Results Among the 40 cases with dural patch repair，2 cases（5%）had subcutaneous effusion，1（2.5%）had cerebrospinal fluid leakage，and 1 case（2.5%）had intracranial infection.Of the 60 patients with common dural suture，15（25%）had subcutaneous effusion，7（11.6%）had cerebrospinal fluid leakage，and 4（6.6%）had intracranial infection.Conclusion The dural patch method is superior to the conventional repair method in preventing subcutaneous effusion after posterior fossa surgery.

［Key words］ posterior fossa surgery；dural repair；subcutaneous effusion；cerebrospinal fluid leakage；intracranial infection；patch repair

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.015

中图分类号：R651.1

文献标识码：A

作者单位：天津市环湖医院神经外科，天津300350

通讯作者：张海红，Email：1327981816@qq.com

（收稿日期：2019-09-07）

ICU重症患者血清CK、MYO升高的临床意义

王吉文， 丘宇茹， 张智贤， 常建星

2019, 19(06):  717-720.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.016

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ICU重症患者血清CK、MYO升高的临床意义

王吉文1， 丘宇茹1， 张智贤2， 常建星3*

［摘要］ 目的 了解ICU重症患者的血清肌酸磷酸激酶（CK）、肌红蛋白（MYO）升高的流行病学特征和临床意义。方法 回顾性分析符合入选标准的3 282例ICU重症患者，分析患者不同性别、年龄、手术方式及不同疾病的CK、MYO升高的发生率。结果 CK、MYO升高的总发生率分别为55.7%和29.8%；在性别上，男性CK、MYO升高的发生率高于女性（P＜0.001）；21岁以上年龄段中，CK升高的发生率高于20岁以下患者，41～60岁年龄段患者中，检测到的MYO水平高于20岁以下（P＜0.001）；手术以心脏、颅脑、血管、肺部食道纵膈CK、MYO的升高发生率较高，心脏最高，分别为96.3%和64.9%；非手术患者CK依次以MODS、脑血管意外、脓毒症较高，MYO则为MODS、脓毒症、脑血管意外。结论 ICU重症患者肌肉损伤的发生率较高，应加强术后及危重症患者血清CK、MYO的监测。

［关键词］ 重症医学科；肌酸磷酸激酶；肌肉损伤

综合ICU是医院救治各种重症患者及术后重症患者的监护和治疗中心，对肌肉损伤的监测和评估是ICU任务之一。危重患者往往存在创伤、手术、缺氧、感染、休克、脓毒症等，这些可导致肌细胞损伤，甚至横纹肌溶解，最终导致急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）［1-3］。肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CK）、肌红蛋白（myoglobin，MYO）是临床上检测肌肉损伤的常用指标，但关于ICU重症患者的CK、MYO监测的情况报道的很少。本人对我院ICU近三年收治的各类患者的CK、MYO的检查结果进行回顾性分析，旨在为临床危重症患者监护和救治提供依据，结果如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

对我院重症医学科二区（ICU）2016年1月1日至2019年5月31日收治的患者进行回顾性分析。入选标准：①所有研究期间内收治的患者；②动态检测血清CK、MYO。排除标准：①诊断为急性冠脉综合征、急性心衰的患者；2）无检测CK、MYO的患者。总共入组3 282例，其中男性为1 981例（60.4%），女性1301例（39.6%），平均年龄为57.2±17.5岁，年龄波动于出生后2天至98岁，平均ICU住院时间为5.6±10.0天，手术患者2 617例（79.7%），非手术患者665例（20.3%）。

1.2 资料收集

收集3 282例患者的基本资料，包括性别、年龄、是否为术后转入、手术方式、出院诊断，同时收集患者转入ICU后检测CK、MYO的检验结果。

1.3 数据分析内容

对收集的数据进行统计分析，分析内容如下：①ICU收治患者的CK、MYO升高的发生率；②不同性别、不同年龄段（分为≤20、21～40、41～60、≥61岁四个年龄段）、手术和非手术患者的CK、MYO升高的发生率；③分析不同手术部位（颅脑、ETN颌面、颈部、肺食道纵膈、心脏、血管、腹部、妇科、泌尿、骨科）患者CK、MYO升高及升高超过2倍、5倍的发生率；④分析ICU不同常见疾病（脑血管意外、肺部感染、腹腔感染、脓毒症、休克、多器官功能 障 碍 综（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）患者CK、MYO升高及升高超过2倍、5倍的发生率。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS19.0对数据进行分析，计量资料数据以（x±s）表示；计数资料以百分率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 ICU患者在不同性别和年龄段上CK、MYO的升高情况

对ICU收治的3282例患者进行分析结果如表1所示，CK、MYO升高的总发生率分别为55.7%和29.8%。在性别上，男性CK、MYO升高的发生率（60.5%，32.6%）均显著性高于女性（48.4%，25.4%，P＜0.001）。在年龄方面，随年龄段的增加，CK、MYO升高的发生率逐渐升高；其中，20岁以下患者CK升高发生率均低于21岁以上的患者（P＜0.05），但21岁上各年龄段无显著性差异（P＞0.05）；而MYO则表现为20岁以下显著性低于41～60岁年龄段（P＜0.05），余组间无显著性差异（P＞0.05）。另外非手术患者CK的升高发生率稍高于手术患者（P＞0.05），但MYO则相反（P＜0.05）。

表1 ICU患者在不同性别和年龄段间CK、MYO的升高发生率比较［n（%）］



注：“▲”示手术患者与非手术患者组间比较P＜0.001；“*”性别组间比较P＜0.001；“a，b”示年龄组间比较P＜0.05，字母无重复示组间两两比较P＜0.05

分类例数CK MYO年龄性别男性1981 1199（60.5）*646（32.6）*女性1301 630（48.4）331（25.4）≤20岁119 49（41.2）a 25（21.0）a 21～40岁389 215（55.3）b 105（27.0）ab 41～60岁1225 676（55.2）b 383（31.3）b≥61岁1549 889（57.4）b 464（30.0）ab手术患者2617 1446（55.3）383（57.6）非手术患者665 383（57.6）297（44.7）▲合计3282 1829（55.7）977（29.8）

2.2 不同手术部位的患者CK、MYO升高情况

由表2所见，术后转入ICU的患者不同手术部位CK升高的发生率由高至低分别为心脏、颅脑、血管、肺部食道纵膈、骨科、ETN颌面、腹部、颈部、泌尿、妇科，最高96.3%，最低24.6%，其中心脏、颅脑、腹部、妇科间均有显著性差异（P＜0.05）；而升高2倍、5倍以上的则以心脏、肺部食道纵膈、颅脑和/或血管为最，其中心脏较其他均显著性升高（90.9%，53.7%，P＜0.05）。在MYO方面，升高由高至低分别为心脏、血管、肺部食道纵膈、骨科、颅脑、颈部、泌尿、腹部、ETN颌面、妇科，心脏发生率显著性高于其他手术（64.9%，P＜0.05）；在升高2倍、5倍以上的手术仍以心脏为高（61.6%，50.8%，P＜0.05）。

2.3 不同ICU常见疾病的患者CK、MYO升高情况

在ICU常见重症疾病中，CK升高的发生率由高至低分别为MODS、脑血管意外、脓毒症、肺部感染、休克、腹腔感染，最高76.4%，最低46.4%，升高2倍和5倍以上的发生率也有类似的表现（P＜0.05）。而MYO则仍以MODS最高，除脓毒症高于脑血管意外，其他排序与CK类似，2倍、5倍以上则休克排于第2位，其他排序相同。

表2 不同手术部位和ICU常见疾病的患者CK、MYO升高发生率的比较［n（%）］



注：“a,b,c,d,e,f”示组间比较P＜0.001，字母有重复示组间两两比较P＞0.05，无重复示P＜0.05

分类手术部位心脏颅脑血管肺部食道纵膈骨科ETN颌面腹部颈部泌尿妇科疾病分类MODS脑血管意外脓毒症肺部感染休克腹腔感染例数CK升高 升高2倍 升高5倍以上MYO升高 升高2倍 升高5倍242 382 63 25 268 165 1190 25 49 126 233（96.3）a 237（62.0）b 39（61.9）bc 15（60.0）bc 154（57.5）bc 84（50.9）bc 575（48.3）c 12（48.0）bcd 20（40.8）bcd 31（24.6）d 220（90.9）a 176（46.1）b 24（38.1）bcd 13（52.0）bcd 101（37.7）bd 46（27.9）cd 323（27.1）c 7（28.0）bcde 12（24.5）bcde 13（10.3）e 130（53.7）a 90（23.6）b 16（25.4）bc 7（28.0）abc 40（14.9）bcd 16（9.7）cde 105（8.8）de 2（8.0）bcde 5（10.2）bcde 4（3.2）e 157（64.9）a 87（22.8）b 34（54.0）ac 9（36.0）abc 64（23.9）b 32（19.4）b 233（19.6）b 5（20.0）bc 10（20.4）b 16（12.7）b 149（61.6）a 79（20.7）b 30（47.6）ac 8（32.0）abc 63（23.5）b 26（15.8）bd 202（17.0）bd 5（20.0）bcd 9（18.4）bcd 10（7.9）d 123（50.8）a 55（14.4）bcdef 17（27.0）df 8（32.0）adf 48（17.9）cdef 14（8.5）bc 134（11.3）bcd 3（12.0）bcdef 6（12.2）bcdef 6（4.8）b 157 287 178 974 462 433 120（76.4）a 205（71.4）a 112（62.9）ab 593（60.9）b 268（58.0）b 201（46.4）c 100（63.7）a 163（56.8）a 90（50.6）ab 418（42.9）b 209（45.2）b 128（29.6）c 69（43.9）a 91（31.7）ab 52（29.2）abc 209（21.5）c 117（25.3）bc 60（13.9）d 91（58.0）a 124（43.2）b 89（50.0）ab 417（42.8）b 198（42.9）b 136（31.4）c 91（58.0）a 116（40.4）b 71（39.9）b 380（39.0）b 190（41.1）b 115（26.6）c 84（53.5）a 97（33.8）b 56（31.5）b 313（32.1）b 165（35.7）b 80（18.5）c

3 讨论

CK主要存在于骨骼肌与心肌含量最多，其次为脑组织，极少分布于平滑肌、红细胞和肝脏等组织，它是与细胞内能量运转、肌肉收缩、ATP再生有直接关系的重要激酶；MYO是只存在于心肌及横纹肌内，其他组织包括平滑肌内部不含有此种蛋白，能可逆地与氧结合，在肌细胞内起着转运和贮存氧的作用［4］。在各种原因导致含有CK、MYO的组织细胞通透性增强或细胞破坏，尤其是骨骼肌纤维的膜通透性异常或肌纤维损伤后释放CK和MYO，这是肌肉损伤和横纹肌溶解症最重要的生化指标［3，5］。升高的MYO和CK可通过三种相互关联的机制导致肾损伤：①直接损伤；②缺血再灌注损伤；③铁介导的近端小管细胞毒性导致急性肾小管坏死［1］。ICU的重症患者多存在创伤、手术、缺氧、感染、休克、脓毒症等病因，这些均是导致横纹肌溶解症的易患因素［3，6］。在 Sowards［2］和Brown［7］对重症外伤患者的研究CK升高的发生率分别73%和85%，而在本研究显示我院ICU收治的重症患者CK、MYO升高的总发生率分别为55.7%和29.8%，40岁以上患者的发生率明显升高，同时男性的发生率显著性高于女性（P＜0.001）。国外研究显示，男性、黑人、肌肉较多的患者有不同的基线CK水平，创伤后，年龄和性别是决定峰值CK水平的重要因素，人口统计学资料显示横纹肌溶解症主要发生在男性人群中，他们比女性拥有更多的肌肉，这使得他们更容易发生肌肉损伤和横纹肌溶解症［1，3］。

我们的研究还显示手术患者和非手术患者CK升高的发生率分别为55.3%和57.6%（P＞0.05），而非手术患者MYO升高的发生率显著性高于手术患者（P＜0.05）；不同手术部位的患者CK升高排在前五名的分别为心脏、颅脑、血管、肺部食道纵膈、骨科，最高为心脏96.3%；但在升高2倍、5倍以上颅脑的发生率分别降至第三位和第四位；在MYO的发生率，排在前五名分别为心脏、血管、肺部食道纵膈、骨科、颅脑，最高为心脏（64.9%）。长时间手术或昏迷时肢体或躯干部位长时间制动也可致肌细胞损伤、血中 CK、MYO 升高［6，8］，这是外科术后CK、MYO升高主要原因，特别是长时间的手术［8］。心脏、血管手术中往往会阻断动脉血流，阻断时间过长引起的肌肉组织缺血、缺氧，从而引起肌肉损伤，故其CK、MYO升高的发生率异常高［9］。肌酸激酶含M亚基（肌型）与B亚基（脑型），这两种亚基可组成三种同工酶：MM型、MB型及BB型，而BB型主要在脑。当脑部组织发生损伤、水肿等病变时，由于血脑屏障通透性增高，脑细胞内的CK-BB释放进入脑脊液和血管中，使脑脊液和血液CK-BB浓度增高［10］，因此在颅脑手术后CK异常升高，但MYO升高百分率无平行升高。

本研究也发现非手术患者CK升高、升高2倍和5倍以上则以诊断多器官功能不全最高（76.4%），其次依次为脑血管意外、脓毒症、肺部感染、休克、腹腔感染，而MYO除脓毒症排在脑血管意外前外，其他与CK类似，升高2倍和5倍以上则休克提高至第二位。在Kuzmanovska的研究中发现，低氧损伤、脓毒症、感染和其他各种原因是横纹肌溶解症的原因，而Sharp等人发现这些原因在几乎一半的患者（44%）中发生横纹肌溶解症［3］；在非心脏疾病的休克或脓毒症患者往往是由于缺血缺氧损害导致血中 CK、MB 升高［3，6］。

CK、MYO升高可导致AKI，但目前对于CK、MYO升高导致AKI的临界值尚无统一定论［3］，有的提出3 000 U/L或更高的CK值对急性肾损伤具有显著的风险；而有研究指出血浆CK水平为5 000 U/L或更高，有存在持续性肾功能不全的风险；还有人将血清CK水平高于773 U/L，高于368 mg/L的MYO水平定为预测AKI的临界值；也有研究显示血清MYO水平＞15 000 mg/L与AKI的发生最为显著相关［3］。本研究未对CK、MYO升高导致AKI的临界点进行分析，待后续进一步研究。

综上所述，ICU重症患者肌肉损伤的发生率较高，男性、成人、老年人的CK、MYO升高发生率明显，同时心、脑、血管、胸部手术后及MODS、休克、脓毒症发生率也较高，故ICU应加强术后及危重症患者血清CK、MYO的监测。

参考文献

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［3］ Kuzmanovska B，Cvetkovska E，Kuzmanovski I，et al.Rhabdomyolysis in critically ill surgical patients［J］.Med Arch，2016，70（4）：308-310.

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Clinical significance of the elevation of serum CK and MYO in critically ill patients in ICU

WANGJiwen1，QIU Yuru1，ZHANGZhixian2，CHANGJianxing3
1.ICU；2.Clinical Laboratory，3.General Surgery，Sun Yat-sen Memorial Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510120，China

［Abstract］ Objective To investigate the epidemiological characteristics and clinical significance of the elevation of serum creatine phosphokinase（CK）and myoglobin（MYO）in critically ill patients in ICU.Methods Retrospective analysis of 3282 critically ill patients in ICU，we analyzed the incidence of elevation of serum CK and MYO in patients for different gender，age，operation site and different diseases.Results The total incidence of CK and MYO were 55.7%and 29.8%respectively.In gender，the incidence of CK and MYO elevation in men was higher than that in women（P＜0.001）.The incidence of CK elevation was higher in the 21-year-old group than in the 20-year-old group，and higher in the myo 41-60-year-old group than in the 20-year-old group（P＜0.05）.The increased incidence of CK and MYO in the operation of heart，brain，blood vessel，lung，esophagus and mediastinum was the higher（96.3%and 64.9%，respectively），and that of the heart operation is the highest.The increased incidence of CK in MODS，cerebrovascular accident and sepsis were higher in non-surgical patients，while MODS，sepsis and cerebrovascular accident were higher in that of MYO.Conclusion The incidence of muscle injury is high in critically ill patients in ICU.The monitoring of serum CK and MYO should be strengthened for postoperative and critically ill patients.

［Key words］ ICU；creatine phosphokinase；myoglobin；muscle injury

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.016

中图分类号：R605.97

文献标识码：A

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院1.重症医学科；2.检验科，3.普外科，广州510120

通讯作者：常建星，Email：chang_jianxing@aliyun.com

Corresponding author：CHANGJianxing，chang_jianxing@aliyun.com

（收稿日期：2019-10-19）

非化疗患者中心静脉导管合并血栓的抗凝处理探讨

陈志波， 吴嘉仪， 陈钦昌， 陈镇宏， 沈润楠， 吴桂涛， 李勇辉

2019, 19(06):  721-724.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.017

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非化疗患者中心静脉导管合并血栓的抗凝处理探讨

陈志波1， 吴嘉仪2， 陈钦昌1， 陈镇宏1， 沈润楠1， 吴桂涛1， 李勇辉1*

［摘要］ 目的 研究依诺肝素钠及利伐沙班对防治中心静脉导管血栓及拔管安全的影响。方法 选取我院接受中心静脉置管并发导管血栓形成的患者42例，使用依诺肝素钠抗凝治疗患者作为依诺肝素钠组（n=24），以利伐沙班抗凝患者作为利伐沙班组（n=18），连续抗凝5天，监测患者D二聚体变化，拔管前复查血管彩超明确血栓大小。结果 经5天连续抗凝后，共40例患者D二聚体出现下降（95.2%），其中依诺肝素钠组23例，利伐沙班组17例；调整剂量继续抗凝5天后其余2例患者D二聚体亦出现下降（4.8%）。所有患者血管彩超检查血栓范围较抗凝前均未见明显增加。所有患者导管均顺利拔除，未发生影响生命体征的肺栓塞及出血并发症。结论依诺肝素钠及利伐沙班对导管血栓有抑制作用，导管血栓患者拔管前应用依诺肝素钠及利伐沙班抗凝治疗是安全和有效的。

［关键词］ 中心静脉导管；血栓；抗凝处理

中心静脉导管（central venous catheter，CVC）可用于大量快速静脉补液和输注血制品、监测中心静脉压、静脉采血等，为需要反复输液的患者建立良好的静脉通道，避免外周静脉输液时反复穿刺的痛苦以及偶尔穿刺失败的尴尬，在手术科室一般由麻醉医师麻醉时放置，术后康复及补液需求明显减少时拆除；在非手术科室多数由住院总医师放置，病情好转或出院前拆除。

带来便利的同时，CVC导致的并发症不容忽略，尤其是置管后导管相关血栓形成（catheter related thrombosis，CRT）及移除导管时可能导致肺动脉栓塞的危险近年逐渐得到重视。理论上血栓形成14天（急性期）后大部分机化，与血管壁附着牢固，此时拔除导管相对安全。但超过血栓急性期拔管需要较长住院时间，对专科床位资源的利用率影响较大，且患者常难以接受。而且继续留置CVC，由于致栓因素的持续存在，而无相应的抗栓措施，CRT有持续增大、增加拔管风险的可能。因此在相对安全的前提下，提供一个合适的抗栓方案，并寻找相对提前的、合适的拔管时机显得尤为重要。

我科作为全院血栓疾病防治的主要专科，经常接到CRT相关会诊。明确诊断的CRT患者如无抗凝禁忌，建议给予治疗剂量抗凝处理，并监测D二聚体改变及拔管前复查血管彩超。如果经5天抗凝治疗后，患者的D二聚体较前明显升高，和（或）复查血管彩超发现血栓体积较前明显增大，则调整抗凝方案后另行处理。否则，在严密监测生命体征的条件下给予拔管处理。

依诺肝素钠和利伐沙班为我院常用抗凝药，其中依诺肝素钠一般为皮下注射给药；利伐沙班为新型口服抗凝药，对可进食患者有给药方便的优势，目前多主张应用于非肿瘤患者的抗凝治疗［1］，但亦有研究表明利伐沙班即使在肿瘤患者也可取得和低分子肝素相当的抗凝效果及安全性［2］。最近有研究表明，术后患者进行预防性抗凝时，利伐沙班在预防术后深静脉血栓形成其效果优于低分子肝素，而且不增加出血风险［3］。鉴于较大型手术、或术后有较长时间无法进食的患者，以及病情较重需要较多补液的非手术患者多有留置CVC，且有较高CRT发生率的现状，本研究选取我院彩超检查确诊CRT的患者，通过跟踪抗凝前后的血栓相关监测情况，给予相关科室合理建议拔管时机，以及拔管并发症的观察，初步研究依诺肝素钠及利伐沙班对CRT防治的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院接受中心静脉置管并发导管血栓形成的患者42例，其中男性患者20例，女性患者22例，其一般资料见表1。纳入标准为血管彩超发现CRT，且D二聚体升高（＞0.55 mg/L），排除标准为被诊断为恶性肿瘤的所有患者。根据患者是否进食及患者依从性的实际情况建议使用不同抗凝药物。无法进食或临床依从性差患者使用依诺肝素钠皮下注射（n=24），其余患者口服利伐沙班进行抗凝治疗（n=18）。拔管前复测患者D二聚体，并复查血管彩超明确血栓大小变化。

1.2 治疗措施

患者拔管前均进行血管彩超检查，一经发现CRT后，如无抗凝禁忌，均当天开始进行抗凝治疗，其中依诺肝素钠组病例主要根据患者体重计算剂量，并在充分衡量肝肾功能等指标后分别给予依诺肝素钠0.3～0.6 mL皮下注射，1次/12小时。利伐沙班组的入组病例均为成人，充分考虑实际肝肾功能后给予利伐沙班15～20 mg口服，1次/天。两组患者均给予连续抗凝治疗5天。如该剂量抗凝5天后D二聚体仍持续升高，排除其它因素后（如骨折、活动性感染等），考虑为抗凝剂量不足，调整增加约25%剂量进行二期抗凝，为期5天。

1.3 疗效评价

本研究的疗效转归是CRT减少，或者至少无进行性血栓增加，主要衡量指标为D二聚体值较抗凝治疗前无明显升高，血栓体积较抗凝治疗前无明显增大。患者经上述抗凝措施干预后，CRT进展受到明显压制，血栓无继续增加，导管通畅无新出现的CVC失功现象，建议给予拔管。

1.4 安全性评价

主要安全性转归是有临床相关的出血，包括伴或不伴明显血红蛋白下降的便血，黑便，血尿，以及鼻腔，口腔等部位的出血，或大面积皮肤瘀斑。以及拔管时发生影响生命体征的肺动脉栓塞，主要表现为胸闷、气促症状，以及血压下降、心率增加以及血氧饱和度下降等异常体征。

2 结 果

经上述剂量依诺肝素钠抗凝连续抗凝5天后，共40例患者D二聚体出现下降（95.2%），其中依诺肝素钠组23例，利伐沙班组17例。抗凝前后血管彩超检查均有明确CRT，经依诺肝素钠及利伐沙班抗凝后，所有患者的CRT未见消失（100%），血栓范围均未发生明显增加。其中依诺肝素钠组患者血栓范围抗凝前最大值为13.6 mm×5.0 mm（图1A），利伐沙班组患者抗凝前血栓范围最大值为9.1 mm×3.4 mm（图2A）。抗凝后复查血管彩超，测得依诺肝素钠组血栓范围最大值为8.0 mm×5.0 mm（图1B），利伐沙班组血栓范围最大值为4.4 mm×2.8 mm（图2B）。

表1 42例CRT患者基本资料



男∶女年龄/岁手术患者/%肠外营养时间/日卧床时间/日肝功能正常患者/%肾功能正常患者/%使用抗血小板/例使用避孕药物/例血小板减少/例依诺肝素钠组（n=24）11∶13 49.7±6.4 45.8%7.4±2.8 9.1±3.6 95.8%87.5%88.9%0 0 0 0 0 0利伐沙班组（n=18）9∶9 50.8±5.8 44.4%7.5±2.5 8.6±5.2 94.4%

所有CRT患者在抗凝治疗过程中均未发生便血、黑便、血尿等出血并发症（100%）。抗凝后D二聚体下降的患者，依诺肝素钠组（23例）和利伐沙班组（17例）建议拆除CVC，拆除期间均未发生胸闷、气促症状及生命体征改变，视为导管安全移除（95.2%）。一期抗凝5天后，D二聚体较前仍有增加的患者（2例），建议调整抗凝剂量进行二期抗凝，较前剂量增加25%，继续连续抗凝5天，其后D二聚体稳定下降后亦顺利拆除导管，期间无上述不良并发症出现（4.8%）。



图1 导管血栓（A）经依诺肝素钠皮下注射抗凝治疗后，CRT较前缩小（B）



图2 导管血栓（A）经利伐沙班口服抗凝治疗后，CRT较抗凝前缩小（B）

3 讨 论

CRT是CVC常见并发症，是上肢静脉DVT的主要来源［4］。CRT的发生率较高，国外报道经血管彩超可检出约19%的CVC合并有CRT。CRT早期多数无任何症状，引起CVC堵管现象较少见，但CRT任其发展存在较高风险［5］。留置CVC时，导管置入静脉壁的部位因血流状态发生改变，较易发生局部引发静脉内皮细胞损伤，形成附壁血栓，此时未干预，血栓可发展增大成为上肢深静脉血栓，包绕导管或者长入导管引起CVC管腔闭塞而失功，甚至部分血栓在导管头端形成活阀，此时偶可输入静脉补液却无法从该导管回抽采血。因多数情况下CRT无肢体肿痛或置管部位红肿等症状发生，往往被临床医师忽视［6］。如未经详细检查，贸然拔管有一定危险。局部已发展为较大体积的CRT可能在拔管时发生撕扯而脱落，导致危及生命的肺栓塞发生。因此，一旦发现合并CRT，及时有效的抗凝治疗，是阻止CRT的进一步发展，防止血栓蔓延引起导管失功，避免拔管后可能引发肺栓塞的关键处理措施［7］。

目前恶性肿瘤合并CRT推荐常规给予抗凝治疗，即使导管移除，仍需抗凝至少3个月［8］。鉴于非恶性肿瘤患者的CVC置管率亦较高，目前拔管前常规血管彩超检查常常发现合并CRT，本研究以目前较常用的两种抗凝药物（依诺肝素钠和利伐沙班）进行了CRT抗凝治疗，探讨其在非肿瘤患者CRT中的抗凝作用及安全性。CRT患者如无抗凝禁忌，建议给予治疗剂量抗凝处理，同时监测D二聚体及血管彩超。根据前期经验，我们通过前期临床观察发现经足量抗凝治疗数天后，多数患者D二聚体可由高值逐步下降并维持到一个较低的数值，而血管彩超提示经过5天甚至更长时间的抗凝治疗后，CRT多数并未完全消除，但部分患者可观察到体积较前缩小，主要表现为在相同检查部位的血栓范围减小。特定情况下，体内致栓因素和纤溶系统达到某种动态平衡，CVC导管是异物，且其表面覆盖的纤维蛋白鞘有致栓倾向，易在局部趋向于血栓形成。增加抗凝治疗时，在致栓因素和抗凝治疗的共同作用下，其动态平衡较抗凝前可能发生偏移，在体内纤溶系统的作用下CRT可被抑制到一个较小的体积，此时拔除CVC相对安全，期间即使有血栓脱离，其较小的体积主要栓塞段以下肺小动脉，一般不足以立即威胁患者的生命安全。

D二聚体是血栓形成、纤维蛋白原交联为纤维蛋白后，被纤溶系统作用而降解的产物，D二聚体升高表明凝血系统及纤溶系统发生了活化，是诊断静脉血栓的敏感指标，但其特异性不高［9］。足量的抗凝治疗可抑制了体内凝血系统进程以及纤溶系统的继发性活化，间接导致D二聚体的下降，因此可视为血栓无继续增加的间接性证据。由于恶性肿瘤患者D二聚体水平变化难以反映血栓的真实情况，本研究未选择肝脏外科及妇科肿瘤等血栓高发专科的CRT病例纳入研究。研究结果发现按前述方法的依诺肝素钠和利伐沙班一期抗凝后多数患者可发生D二聚体下降，部分患者考虑因个体差异可能存在抗凝不足量的情况，经调整增加剂量后亦可引起D二聚体下降，视为抗凝调整到足量。因此，充分考虑肝、肾功能的影响并进行适当调整后，依诺肝素钠和利伐沙班均可达到足量的抗凝水平，可有效抑制CRT的进一步蔓延发展。

血管彩超为无创检查，操作简便，检查费用相对低廉，近年彩超分辨率改善明显，其诊断准确率显著提高，已逐步替代血管造影成为诊断DVT的主力检查［10］。由于院内DVT防控体系的广泛建立，各临床科室对血栓防治极为重视，对CVC置管患者，常规在导管拔除前行血管彩超检查，可尽量避免拔管时较大体积血栓脱落而引起肺栓塞的危险。CRT自形成后，由于致栓因素持续存在，局部产生的血栓具有不断增加和蔓延的可能，严重时可导致上肢深静脉血栓形成，甚至导管所在静脉管腔被完全堵塞。我们研究发现经依诺肝素钠和利伐沙班抗凝5天后，患者CRT体积未见增加甚至部分病例较前有所缩小，CVC导管通畅可用，在抗凝期间无新发生的导管失功，可见在致栓因素和抗凝治疗的共同作用下，CRT可被抑制到较小的体积，此时拆除导管相对安全。虽然彩超检查有上述的诸多优势，但此检查有一定主观性，且检查结果常描述为某个二维平面的血栓范围值，难以十分准确地计算抗凝前后CRT的实际血栓体积变化。

CVC在置管的同时可立即启动CRT的发生，CRT在局部是一个逐步累积的过程。根据术后康复出院的时间推算，本研究病例的置管时间多数已有十余天，较早形成的部分血栓已完成机化过程，抗凝治疗后，能够被纤溶系统清除的血栓应是近期形成外层血栓。随着抗凝时间推移，已机化的内层血栓可能难以消除，推测CRT未能完全消退的原因与此有关。本研究的抗凝时间仅为5天，其中固然有患者出院的客观需求。CVC拔管前是否需要进延长抗凝时间，延长到多久，以及如何进一步评估抗凝治疗的获益和延长住院治疗的效费比需进一步研究。

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Discussion on anticoagulation treatment of central venous catheter with thrombosis in non-chemotherapy patients

CHENZhibo，WUJiayi，CHENQinchang，CHENZhenhong，SHENRunnan，WUGuitao，LIYonghui
Department of Vascular Surgery，Sun Yat-sen Memorial Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510289，China

［Abstract］ Objective To study the effect of enoxaparin sodium and rivaroxaban on the prevention and treatment of central venous catheter thrombosis and safety of extubation.Methods Forty-two patients who received central venous catheterization and catheter thrombosis in our hospital were selected in this research.The patients treated with enoxaparin sodium anticoagulation therapy were included in the enoxaparin sodium group（n=24），and the patients with elivaroxaban anticoagulation were included in the rivaroxaban group（n=18），and the anticoagulation was performed for 5 consecutive days.The changes of dimer D in the patients were monitored，and the blood vessel color doppler ultrasound was used to determine the size of the thrombus before extubation.Results After continuous anticoagulation for 5 days，D dimer decreased in 40 patients（95.2%）.There were 23 cases in enoxaparin sodium group and 17 cases in rivaroxaban group.After adjusting the anticoagulation dose，D dimer also decreased in the other 2 patients after 5 days of continued anticoagulation（4.8%）.No significant increase in the thrombus range was observed in all patients compared with that before anticoagulation Catheters were removed successfully in all patients without complicationsof pulmonary embolismor hemorrhage affectingvital aigns.Conclusion Enoxaparin sodium and rivaroxaban have inhibitory effects on catheter thrombosis，and the application of enoxaparin sodium and rivaroxaban anticoagulation therapy before extubation in patients with catheter thrombosis is safe and effective.

［Key words］ central venous catheter；thrombosis；anticoagulant treatment

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.017

中图分类号：R654.3

文献标识码：A

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院1.血管外科；2.超声科，广州510289

*通讯作者：李勇辉，Email：578111522@qq.com

Corresponding author：LI Yonghui，578111522@qq.com

（收稿日期：2019-08-04）

泌尿系结石成分分析与血脂相关性研究

周志华， 梁文， 杨柳青， 谭军

2019, 19(06):  725-728.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.018

摘要 ( )   PDF (1229KB) ( )  

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泌尿系结石成分分析与血脂相关性研究

周志华， 梁文， 杨柳青， 谭军

［摘要］ 目的 分析泌尿系结石成分及其与血脂［甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）］相关性。方法 回顾性选择2014年10月～2018年10月我院收治的349例泌尿系结石患者为尿石组，同期在我院体检健康者349例为对照组，比较两组血清TG、HDL-C、TC、LDL-C水平，分析349例泌尿系结石患者泌尿系结石成分，比较血脂正常与血脂异常的泌尿系结石患者结石成分占比，采用spearman相关分析泌尿系结石成分与血脂异常的相关性，采用多因素Logistic回归分析泌尿系结石的影响因素。结果 349例泌尿系结石患者泌尿系结石成分分析结果：含钙结石270例，感染性结石51例，尿酸结石28例。尿石组血清TG、TC水平显著高于对照组（P＜0.05）；尿石组血清HDL-C水平显著低于对照组（P＜0.05）；尿石组血清LDL-C水平较对照组差异无统计学意义（P＞0.05）；血脂异常泌尿系结石患者尿酸结石比例显著高于血脂正常泌尿系结石患者（P＜0.05）；血脂异常泌尿系结石患者感染性结石、含钙结石比例较血脂正常泌尿系结石患者差异无统计学意义（P＞0.05）；尿酸结石与血脂异常呈正相关（P＜0.05）；感染性结石、含钙结石与血脂异常无相关性（P＞0.05）；TG是泌尿系结石的危险因素（P＜0.05）。结论 泌尿系结石形成与血脂水平关系密切，血脂异常尤其是高甘油三酯血症易导致尿酸结石形成，控制血脂对于预防泌尿系结石有重要临床意义。

［关键词］ 泌尿系结石；血脂；相关性

泌尿系结石是泌尿外科的常见疾病之一，在泌尿外科住院病人中占首位［1］。流行病学资料显示［2］我国泌尿系结石发病率为1%～5%，其中约25%需住院治疗。随着人们工作节奏加快，饮食结构改变，生活水平提高，泌尿系结石发病率呈现逐年上升趋势［3］。泌尿系结石形成极其复杂，与脂肪代谢异常、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、高血糖、高血压、肥胖等有密切关系［4］。血脂是生命细胞的基础代谢必需物质，广泛存在于人体中，能够参与人体内能量代谢［5］。有研究证实［6］脂肪代谢异常是泌尿系结石形成的重要原因，但血脂与泌尿系结石相关性的尚不清楚。因此本研究分析了泌尿系结石成分，并探讨了泌尿系结石与血脂相关性，以期为临床防治泌尿系结石提供理论依据，现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选择2014年10月～2018年10月我院收治的349例泌尿系结石患者为尿石组，同期在我院体检健康者349例为对照组。尿石组：男性214例，女性135例；年龄18～67岁，平均年龄（45.21±5.46）岁；体质指数（body mass index，BMI）为（24.57±3.60）kg/m2；吸烟史 210例；饮酒史245例；泌尿系结石类型：肾结石86例，输尿管结石246例，膀胱结石18例。对照组：男性219例，女性130例；年龄18～68岁，平均年龄（44.38±5.62）岁；BMI（24.40±3.58）kg/m2；吸烟史205例；饮酒史251例。两组年龄、性别、吸烟史、BMI、饮酒史等一般资料无显著差异（P＞0.05）。本研究上报我院医学伦理委员会并获得批准。

1.2 纳入排除标准

纳入标准：①尿石组均经B超、尿路平片（kidney ureter bladder，KUB）、排泄性尿路造影（intravenous pyelography，IVP）或CT尿路造影（CT urography，CTU）等确诊为泌尿系结石；②病历资料完整；③无血液疾病；④无自身免疫系统疾病；⑤无心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）；⑥所有研究对象对本研究知情了解，并签署知情同意书。排除标准：①合并心、肝、肺等重要脏器功能不全；②妊娠或哺乳期妇女；③合并恶性肿瘤、高血压、糖尿病；④凝血功能异常；⑤甲状旁腺功能亢进；⑥认知功能障碍。

1.3 研究方法

所有研究对象入院后记录年龄、性别、吸烟史、BMI、饮酒史等一般资料，采集清晨空腹外周静脉血5 mL，置于无菌真空采血管（陕西奇林医疗器械有限公司）中，采用离心机（北京时代北利离心机有限公司，型号：DT4-6D），3000 r/min离心15 min，分离血清，采用全自动生化分析仪（北京北瑞达医药科技有限公司，型号：SR95-SUNMATIK-9050）检测血清中低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、总胆固醇（total cholesterol，TC）水平，血脂异常判断标准参照《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》［5］。手术当日留取泌尿系结石标本，结石标本经蒸馏水清洗后自然风干，采用德国布鲁克Lumos独立式红外光谱分析仪进行结石成分分析。

1.4 统计学方法

本研究数据的统计分析在spss 22.0软件上进行，采用χ2检验比较组间计数资料，计数资料以n（%）表示，采用t检验比较组间计量资料，计量资料以（x±s）表示，采用spearman相关分析泌尿系结石成分与血脂异常的相关性，采用多因素Logistic回归分析泌尿系结石的影响因素，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组血清TG、HDL-C、TC、LDL-C水平

尿石组血清TG、TC水平显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；尿石组血清HDL-C水平显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；尿石组血清LDL-C水平较对照组差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 泌尿系结石成分分析

349例泌尿系结石患者泌尿系结石成分分析结果：含钙结石270例，包括草酸钙（一水/二水草酸钙）104例、草酸钙+磷酸钙36例、草酸钙+羟基磷灰石58例、草酸钙+尿酸54例、草酸钙+尿酸+磷酸钙18例；感染性结石51例，包括羟基磷灰石+草酸钙23例、磷酸镁铵+草酸钙14例、羟基磷灰石+磷酸镁铵4例、尿酸铵2例、磷酸镁铵+尿酸8例；尿酸结石28例，包括尿酸结石10例、尿酸+磷酸镁铵18例。

表1 两组血清TG、HDL-C、TC、LDL-C水平（x±s，mmol/L）



组别对照组尿石组例数349 349 t P/ /TG 0.92±0.37 1.57±0.55 18.319＜0.001 HDL-C 1.52±0.60 1.26±0.31 7.192＜0.001 TC 4.32±0.45 4.69±0.86 7.121＜0.001 LDL-C 2.66±0.53 2.63±0.58 0.713 0.476

2.3 血脂正常与血脂异常的泌尿系结石患者结石成分分析

血脂异常泌尿系结石患者尿酸结石比例显著高于血脂正常泌尿系结石患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）；血脂异常泌尿系结石患者感染性结石、含钙结石比例较血脂正常泌尿系结石患者差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 血脂正常与血脂异常的泌尿系结石患者结石成分分析（例）



组别血脂正常血脂异常例数237 112 χ2 P/ /感染性结石55（23.21）21（18.75）0.887 0.346含钙结石109（45.99）40（35.71）3.284 0.070尿酸结石73（30.80）51（45.54）7.208 0.007

2.4 泌尿系结石成分与血脂异常的相关性

尿酸结石与血脂异常呈正相关（P＜0.05）；感染性结石、含钙结石与血脂异常无相关性（P＞0.05）（表 3）。

表3 泌尿系结石成分与血脂异常的相关性



泌尿系结石成分 血脂异常P感染性结石含钙结石尿酸结石r 0.076 0.043 0.433 0.632 0.856＜0.001

2.5 多因素Logistic回归分析泌尿系结石的影响因素

TG是泌尿系结石的危险因素（P＜0.05）（表4、5）。

表4 多因素Logistic回归分析的赋值表



因素性别吸烟史饮酒史赋值情况男=1；女=0有=1；无=0有=1；无=0

表5 多因素Logistic回归分析泌尿系结石的影响因素



变量性别年龄BMI吸烟史饮酒史TG LDL-C HDL-C TC偏回归系数-0.231 0.226-0.320 0.149 0.258 0.805 0.049 0.197 0.214标准误0.182 0.162 0.158 0.113 0.205 0.300 0.095 0.181 0.168 Wald 1.611 1.946 4.102 1.739 1.584 12.064 0.266 1.185 1.638 P＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05 0.007＞0.05＞0.05＞0.05 95%可信区间0.436～0.891 0.753～1.422 0.530～0.986 0.847～1.318 1.104～2.466 1.523～4.931 0.802～1.162 0.728～1.478 0.980～1.896 OR 0.794 1.253 0.726 1.161 1.294 2.236 1.050 1.218 1.239

3 讨 论

泌尿系结石形成原因复杂，与多种因素相关。有研究显示［7］高血糖、高血压、脂肪代谢异常是泌尿系结石形成的危险因素，其中脂肪代谢异常是泌尿系结石形成的重要原因，脂肪代谢异常可使泌尿系结石发生风险增加25%～30%。有研究认为［8］血脂水平升高会导致血液粘稠度增加，发生动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS），影响肾脏血流，促使血液中致结石物质沉积形成结石。本研究结果显示尿石组血清TG、TC水平显著高于对照组，尿石组血清HDL-C水平显著低于对照组，尿石组血清LDL-C水平较对照组无显著差异，这与陈城等［9］人研究一致，提示泌尿系结石形成与血脂异常有关。本研究多因素Logistic回归分析显示TG是泌尿系结石的危险因素，提示血脂异常尤其是高甘油三酯血症更容易导致泌尿系结石形成，控制血脂对于预防泌尿系结石有重要临床意义。

本研究纳入的349例泌尿系结石患者中，高发年龄为40～50岁，男性多于女性，男女比例为1.57∶1；泌尿系结石成分分析结果显示含钙结石270例，感染性结石51例，尿酸结石28例，可见349例泌尿系结石患者结石成分以含钙结石为主，其原因可能为本地区居民饮食结构上以海产品、肉类等富含高蛋白及高胆固醇食物为主，过高摄入可导致血脂升高，增加尿中内源性酸性代谢产物，增加尿钙、草酸钙、尿酸排泄，降低枸橼酸盐排泄，减少尿液中钙重吸收，从而导致草酸钙结石增加。本研究349例泌尿系结石患者中，感染性结石比例仅次于含钙结石，且以女性为主。感染性结石是指尿液中产尿素酶的细菌感染形成的由磷酸镁铵和磷灰石等组成的结石［10］。有研究指出［11］尿路感染是女性泌尿系结石最常见致病因素之一，其上尿路感染性结石是男性的3倍。本研究349例泌尿系结石患者中，尿酸结石最少见。尿酸不但是尿酸结石主要成分，而且参与其他成分结石的形成过程，高尿酸血症引发的结石是多种成分因内环境不同共同形成［12］。有研究表明［13］尿酸结石患者较正常人群具有更高的糖尿病发生率、葡萄糖耐受不良发生率及高甘油三酯血症发生率。本研究显示血脂异常泌尿系结石患者尿酸结石比例显著高于血脂正常泌尿系结石患者，血脂异常泌尿系结石患者感染性结石、含钙结石比例较血脂正常泌尿系结石患者无显著差异，提示血脂异常易导致泌尿系结石尤其是尿酸结石形成，本研究后续spearman相关分析也证实了这一结论。分析其原因，血脂水平升高可引起脂质沉积，使肾小管排泄功能受损，继而引起尿酸水平升高，而尿酸水平升高导致脂蛋白酯酶（lipoprotein lipase，LPL）活性降低，TG分解减少，血液中TG水平升高。同时，高尿酸可导致尿液中排泄增多，尿液中尿酸浓度升高，尿液PH值降低，在多种因素作用下，更容易引起尿酸结石形成［14，15］。因此临床在泌尿系结石治疗中，除了结石处理之外，还应重视调节体内代谢水平，对血脂进行有效控制，合理饮食，增加运动，降低泌尿系结石复发风险。

综上所述，泌尿系结石形成与血脂水平关系密切，血脂异常尤其是高甘油三酯血症易导致尿酸结石形成，控制血脂对于预防泌尿系结石有重要临床意义。但其具体机制有待进一步研究。

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［15］王起，杨波，徐涛，等.代谢综合征与尿酸结石成分的相关性研究［J］.中华泌尿外科杂志，2016，37（8）：583-585.

Correlation between the composition of urinary calculi and blood lipid

ZHOU Zhihua，LIANGWen，YANGLiuqing，TAN Jun
Department of Urology，Second People’s Hospital of Panyu District，Guangzhou 511430，China

［Abstract］ Objective To analyze the composition of urinary calculus，and to determine its correlation with blood lipid related indicators［triglycerides（TG），total cholesterol（TC），low density lipoprotein cholesterol（LDL-C），high density lipoprotein cholesterol（HDL-C）］.Methods 349 cases of urinary calculus（stone group）and 349 healthy individuals（control group）in our hospital from October 2014 to October 2018 were retrospectively analyzed.Serum TG，HDL-C，TC，LDL-C levels were compared between groups，and the components of urinary stones in 349 patients were also analyzed.The composition of stones in patients with normal and abnormal blood lipid was compared.Spearman correlation was used to analyze the correlation between urinary calculus components and dyslipidemia，and multivariate Logistic regression was used to analyze the influencing factors of urinary calculus.Results The results of composition analysis of urinary stones in 349 patients showed that there were 270 cases of calcium stones，51 cases of infectious stones and 28 cases of uric acid stones.The stone group had higher serum TG and TC levels as well as lower serum HDL-C level than those in the control group（P＜0.05），while no difference was found in the LDL-Clevels between groups（P＞0.05）.The proportion of uric acid stones in urinary stone patients with dyslipidemia was significantly higher than that in urinary stone patients with normal lipids（P＜0.05），while no difference was found in the proportion of infectious stones and calcium stones between patients with normal and abnormal blood lipid（P＞0.05）.Uric acid stones were positively correlated with dyslipidemia（P＜0.05）.There was no correlation between infectious stones，calcium stones and dyslipidemia（P＞0.05）.TGwas a risk factor for urinary calculi（P＜0.05）.Conclusion The formation of urinary calculi is closely related to the level of blood lipid.Dyslipidemia，especially hypertriglyceridemia，can easily lead to the formation of uric acid calculi.Therefore，the control of blood lipid is of great clinical significance for the prevention of urinary calculi.

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.018

中图分类号：R691.4

文献标识码：A

作者单位：广州市番禺区第二人民医院泌尿外科，广州511430

通信作者：周志华，Email：zhhsums@163.com

［Key word］ Urinary calculus；Blood lipid；Correlation

（收稿日期：2019-09-22）

结合尸解分析二尖瓣置换术后左室破裂原因

高晓天， 李伟

2019, 19(06):  729-731.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.019

摘要 ( )   PDF (1675KB) ( )  

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结合尸解分析二尖瓣置换术后左室破裂原因

高晓天， 李伟

［摘要］ 目的 分析二尖瓣置换术后左心室破裂的原因。方法 作者经历2例二尖瓣置换术后左心室破裂，其中1例进行了尸体解剖，另外1例进行了术中探查。结合尸体解剖及术中探查的结果，以及二尖瓣置换术对心脏解剖的改变，分析左心室破裂的原因。结果 2例患者左心室破裂均排除了外科直接损伤，存在因解剖结构改变导致自发性破裂的因素。结论 二尖瓣置换术后发生左心室破裂的原因与左心室结构改变有密切关系。

［关键词］ 二尖瓣置换术；左心室破裂；原因分析

左心室破裂是二尖瓣置换术（MVR）后最严重并发症之一，其发生率较低，平均为0.2%～4%［1-3］，但一旦发生常为致命性的，抢救成功率很低，死亡率高于65%［2］。目前部分文献将MVR后左心室破裂的原因归为外科操作直接损伤，高龄、血液透析和左心室舒张末期直径＜50 mm是MVR后左室破裂的重要危险因素［3］。作者近年来经历2例二尖瓣置换术后左心室破裂病例，其中1例进行了尸体解剖。本文结合尸体报告分析MVR后发生左心室破裂的原因。

1 临床资料

患者A，男性，31岁，体重71 kg，心脏超声提示二尖瓣瓣叶增厚钙化，交界粘连，开放受限，瓣口开放面积约0.9 cm2，左心室前后径4.9 cm（舒张期），左心房前后径6.0 cm，室间隔厚度1.1 cm，EF 0.55，BNP 1050 pg/mL，术前血常规、肝功能、肾功能未见明显异常。术中植入27#二尖瓣机械瓣。

患者B，女性，58岁，体重58 kg，心脏超声提示二尖瓣瓣叶增厚钙化，交界粘连，开放受限，瓣口开放面积约1.1 cm2，左心室前后径4.0 cm（舒张期），左心房前后径5.6 cm，室间隔厚度1.0 cm，EF 0.50，BNP 560 pg/mL，术前血常规、肝功能、肾功能未见明显异常。术中植入25#二尖瓣机械瓣。

两例患者手术过程顺利，手术中切除病变二尖瓣瓣叶及瓣下腱索（均未保留后瓣及瓣下结构），均采用间断带垫褥式缝合的方法固定二尖瓣机械瓣。患者A术后返回监护室，常规予呼吸机辅助呼吸，静脉泵入多巴胺、硝酸甘油、米力农等血管活性药物改善循环，约1小时后出现室性心律失常，予利多卡因50 mg静脉注射后恢复窦性心律，半小时后再次出现室性心律失常，再次予利多卡因50 mg静脉注射后恢复窦性心律。随后20 min后心包纵膈引流管引流大量鲜红色血液，5 min内引流量约800 mL，紧急行床边开胸，探查见心包腔内大量积血，清除积血，见左室破口，无菌纱布按住破口，同时快速输液，做重返手术室的准备，然患者5 min后血压无法测出，心跳停止，未能进入手术室已死亡。患者B在关胸准备合拢胸骨时，心包腔突然出现大量鲜红色血液，立即剪断钢丝，胸骨撑开器打开胸骨，清除心包腔积血，探查见左室后壁有一大小约2 cm×2 cm的破口。重新建立体外循环，心脏停跳，拆除二尖瓣机械瓣膜，修补破口，然未能成功。2例患者均抢救无效死亡。

2 尸解结果及术中探查情况

2.1 患者A尸解结果

左心室壁破裂处：心外膜见一处凝血块附着，仔细剥离凝血块见心外膜破裂，破口不规则形长约1.2 cm，剪开心脏见此破口对应左心室壁内膜有一横行约7 cm的心内膜及心壁破裂（距人工瓣膜下2 cm），局部透壁（外膜破口处）。各手术切口及人工瓣膜、瓣环的缝合严密，未见破裂，但发现其左心室心内膜及心壁大范围横行破裂，局部透壁，导致左心室壁破裂。见图1，图2。

心脏：左心室壁心外膜见片状单核细胞、淋巴细胞浸润，心壁破裂处周边心肌组织内广泛出血，另可见大量心肌细胞肥大及多灶陈旧性心肌梗死；窦房结处心内膜下散在中性粒细胞浸润，另见片状出血，房室结处心外膜下广泛出血。见图3，图4。

2.2 患者B术中探查情况

患者重新建立体外循环，心脏停跳，打开原右心房及房间隔切口，拆除二尖瓣机械瓣，探查左心室，见原二尖瓣近后瓣环处一细小基底部腱索连接乳头肌，乳头肌连接左心室后壁处撕裂，左室后壁穿孔处位于撕裂后方，大小约2 cm×2 cm。



图1 左室破裂口



图2 左心室心内膜及心壁大范围横行破裂



图3 心肌组织内广泛出血



图4 心肌组织内广泛出血

3 讨论

MVR本身就是一种一种医源性损伤，手术破坏了二尖瓣装置的正常结构。MVR后发生左心室破裂是围术期一种极其严重的并发症，其发生率 为 0.43%～2.00% ，病 死 率 为 65%～100%［3，4］。MVR后左心室破裂的分型包括：①按破裂部位分Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型：破裂位于左室后壁房室沟处为Ⅰ型；破裂口位于二尖瓣后乳头肌于左室后壁附着处为Ⅱ型；Ⅲ型位于Ⅰ型和Ⅱ型之间。②按破裂时间：体外循环停止后在手术室内发生的左室破裂为早期破裂，主要表现为停机后心包腔内大量新鲜血液，占总数的2/3，存活率约50%；患者返回监护室后数小时至数天发生的破裂为延迟破裂，一般表现为血压骤降，有时为电机械分离，引流管内大量新鲜血液涌出，存活率＜10%；晚期破裂：术后数天至数年，多数无症状，在复查时发现，多形成假性室壁瘤，死亡率低。本文两例患者按破裂时间分型，女性患者为早期破裂，男性患者为延迟破裂；按破裂部位分型，男性患者为Ⅲ型破裂，女性患者为Ⅱ型破裂。我们根据2例患者发生左心室破裂的局部病理改变等分析，考虑此种情况有心室自发性破裂的因素。从左心室解剖结构上分析MVR后左心室自发性破裂的原因存在以下几点。

①左心室纵向环的完整性被破坏，Cobbs等假设左心室功能的完整性是依靠完整的纵向环完成的［5］。纵向环是由腱索、乳头肌、心室壁纵向肌以及二尖瓣后叶所构成，对厚、斜及横行肌层起到带子样的牵拉作用，并能在一定程度上对抗过度充盈对心肌弹性成分的损伤［6］。切除和切断二尖瓣装置的结构，使二尖瓣叶、腱索、乳头肌与左室的纵行肌纤维共同构成的一个完整的二尖瓣攀受到破坏，失去对心室的悬吊和支持作用，在心脏容量负荷增加或心室内压突然升高时，心室肌纵向过分伸展，心内膜出现横向裂开［7］。Dark 等［8］也认为失去瓣下装置内部支持的薄弱心肌损伤是心室部位发生破裂的可能原因。②左心室心肌在各个平面上的厚度并不相同，位于室壁中部的心肌较厚，而在后方与房室环交界的左心室心肌壁则较薄［9］。本组患者左心室破裂的部位都位于左心室后壁瓣环下方2 cm处，符合该处为左心室心肌解剖结构是最薄弱之处，而对左心室破裂口进行检查时发现裂口处心肌壁极薄，有的患者破裂口肉眼可见裂口两侧仅有少数心肌纤维存在，其余部分就只能见到薄薄的一层模样组织，这也证明了心室自发性破裂是完全可能发生的。

除此之外，我们还考虑到在心脏瓣膜置换术后进入左心室的血流量增加，使左心室收缩力增强，心肺转流停止后，心腔内压力上升，也应当认为是造成左心室自发性破裂的因素之一［10］。对于二尖瓣置换手术，是否需要保留瓣下结构目前尚有一定的争议。二尖瓣置换术中保留瓣下结构分为保留全部瓣下结构和保留后瓣瓣下结构两种情况。对于推行性瓣膜病变的病人，部分术这采用保留全部瓣下结构，即将二尖瓣前瓣叶从瓣环处剪下后缝合到后瓣环。对于风湿性二尖瓣狭窄的病人，由于瓣叶增厚钙化，交界粘连，瓣下腱索增粗融合，保留全部瓣下结构的方法并不适合，部分术者采用保留部分后瓣及瓣下结构的方法。然保留部分后瓣及瓣下结构对二尖瓣置换术后左心室功能的意义以及能否预防左心室破裂尚无统一结论。

有部分学者认为，植入的人工瓣膜不匹配可能会导致左心室的破裂。目前二尖瓣机械瓣瓣膜均为双叶瓣结构，与传统的单叶瓣相比，瓣叶开放时损伤左室壁的机率会明显降低。对于二尖瓣重度狭窄的病人，二尖瓣人工瓣膜置换术后，左室容量负担加重。同时，对于二尖瓣狭窄的病人，左心室存在废用性萎缩的可能，此时是否会增加左心室破裂的可能目前尚无定论。

有文献报道MVR术后左心室破裂的主要原因与手术操作有关。如切除后叶基部的钙化组织过多，缝针过深缝线穿入左室后壁心肌，切除乳头肌过多等［5］。但我们对本组患者左心室破裂的局部病变情况分析后认为，自发性破裂也是左心室破裂的重要因素，其原因为：①破裂口不在植入瓣环的缝合处，而在瓣环下方2 cm处，此处不应该有操作的损伤；②对心室破裂口的检查，未见有人工瓣的缝合圈与缝合线外露。另外，MVR术后出现左心室破裂的都是左心室的后壁，而未见有左心室前壁破裂的报道。二尖瓣成型术中，术者在左室面的操作远多于MVR，但二尖瓣成型术后却未见有左心室破裂的报道。MVR术后左心室破裂的修补难度远大于外伤导致的心脏贯通伤、左室室壁瘤切除后的心脏修补缝合。

综上，通过本组患者左心室破裂的局部病理改变，并结合文献中的心脏正常心动周期中左心室心肌运动发生的几何改变，以及二尖瓣被切除后破坏了左心室纵向环完整性的论点进行分析，我们认为MVR术后发生的左心室破裂绝大多数属于自发性破裂。

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Analysis of causes of left ventricular rupture after mitral valve replacement by autopsy

GAOXiaotian，LIWei
Department of Cardiovascular Surgery,the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Heifei 230022，China

［Abstract］ Objective To analyze the causes of left ventricular rupture after mitral valve replacement in two cases.Methods Two patients with left ventricular rupture after mitral valve replacement were reported.One of them underwent autopsy and the other underwent intraoperative exploration.The causes of left ventricular rupture were analyzed according to the results of autopsy and intraoperative exploration，as well as the changes of cardiac anatomy after mitral valve replacement.Results The two patients with left ventricular rupture excluded direct surgical injury，and preoperative anatomical structure changes led to left ventricular rupture.Conclusion In the present report，the cause of left ventricular rupture after mitral valve replacement was closely related to the changes of left ventricular structure.

［Key words］ mitral valve replacement；left ventricular rupture；cause

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.019

中图分类号：R654.2

文献标识码：A

作者单位：安徽医科大学第一附属医院心脏大血管外科，合肥230022

通讯作者：高晓天，Email：gxtian2006@sohu.com

（收稿日期：2019-06-28）

胫骨内侧平台骨折伴骨折脱位患者的两种术式临床体会

孙晓旭

2019, 19(06):  732-741.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.020

摘要 ( )   PDF (1247KB) ( )  

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胫骨内侧平台骨折伴骨折脱位患者的两种术式临床体会

孙晓旭

［摘要］ 目的 分析比较内侧入路治疗胫骨内侧平台骨折伴骨折脱位两种术式的疗效。方法回顾性分析2009年8月～2016年8月，本院收治的胫骨内侧平台骨折伴骨折脱位54例患者临床资料。依据患者采用的手术类型，分为双钢板组29例，单钢板组25例。两组患者分别接受内侧入路双钢板内固定治疗和前内侧入路单钢板联合前后位拉力螺钉内固定治疗，比较两组患者的治疗效果。结果 Harris量表评分比较结果：术前和术后1 d，两组间量表评分，差异无统计学意义（P＞0.05），但术后和3个月间两组差异有统计学意义（P＜0.05）。Rasmussen放射学评分结果比较：术前，两组患者评分差异无统计学意义（P＞0.05）；术前不同时间点间差异有统计学意义（P＜0.05）；术后1 d和术后3个月，双钢板组评分明显高于单钢板组，差异有统计学意义（P＜0.05）。术后1 d和3个月，患者胫骨平台后倾角与内翻角比较，双钢板组患者均显著优于单钢板组，两组间差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组间在住院时间、手术时间、术中出血量及术后并发症方面的差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 采用双钢板内侧单切口入路内固定方法治疗胫骨内侧平台骨折伴骨折脱位效果更好。

［关键词］ 胫骨内侧平台骨折；骨折脱位型；术式

胫骨平台与股骨髁在多群肌肉、韧带的参与下构成了稳固的膝关节，是人体下肢力学传导的枢纽。较稳固的膝关节胫骨平台的脱位与骨折，多数原因是高能量暴力所致，发病率在高龄人群中已达 8%［1，2］。目前，胫骨平台骨折依据 Schatzker分型包含6个类型中，胫骨内侧平台骨折伴骨折脱位属于Ⅳ型骨折，占6个类型中的10%左右，患者骨折后，多出现膝关节半脱位合并半月板或腓侧副韧带损伤，同时伴有腘窝内神经、血管等结构损伤，即使手术治疗后，也会残留膝关节活动度降低，关节炎及畸形愈合或移位等并发症的出现，少数患者需施全膝关节置换二次手术［3，4］。当前对于此类型复杂的骨折尚缺乏的成熟的治疗方法和统一康复方案［5］。为选择合适的治疗方法，提高此类骨折患者的治疗效果，本文对胫骨平台骨折Ⅳ型骨折进行2种术式治疗，分析比较治疗效果，旨在为临床手术提供有效治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009年8月～2016年8月河南省鹤壁市人民医院收治的胫骨内侧平台骨折伴骨折脱位患者54例（男39，女15），年龄18～60周岁。受伤原因：交通伤24例，坠落伤18例，压砸伤12例，均为闭合性骨折，均无血管神经损伤或骨筋膜室综合征发生。合并有以下结构损伤：半月板10例，前后交叉韧带14例，胫侧和腓侧副韧带8例。纳入标准：①术前影像学检查确诊为：胫骨内侧平台骨折伴骨折脱位Ⅳ型；②膝关节部位均无手术史或严重外伤史；③均无心、肝、肺疾患与凝血系统功能障碍，均无糖尿病或严重营养不良等的相关疾病；④所有患者均由同一医生主刀手术，依据不同的手术方式分为两组：双钢板组患者29例，接受双钢板内侧手术入路+内固定治疗；单钢板组患者25例，接受前内侧入路+钢板联合前后位拉力螺钉固定治疗。患者对治疗方案签署知情同意书。患者一般情况和分型，表1。

1.2 手术方法

进一步完善患者影像学检查资料，全面掌握膝关节骨折具体形态部位及其比邻结构损伤情况。术前准备，用石膏托或支具将患者下肢临时固定，避免患肢部位二次损伤。采用止痛活血和消肿等治疗，置患肢高抬姿势，待消肿后，再实施手术治疗。

表1 两组手术患者一般情况与分型



注：两组差异无统计学意义，P＞0.05

组别 年龄/岁AO分型/例41-B1.2女 9 6性别/例男20 19患侧/例左15 13右双钢板组单钢板组33.2+2.4 34.4+2.6 14 12 6 5 41-B3.2 11 9 41-B3.3 12 11

两组患者均仰卧体位，屈膝45°，硬膜外麻醉，气囊止血带止血。于膝关节内侧“弧形”切口：由股骨内收肌结节起，“弧形”切至胫骨内侧骨嵴，向下10 cm左右，于股薄肌前方，钝型分离和牵开隐神经主干。双钢板组患者的手术方法：患者伸膝，复位骨折块后，先用克氏针固定，将患肢屈膝45°，然后牵开缝匠肌、股薄肌及半腱肌的联合肌腱膜，在腱膜下方安装一块内侧T形钢板，继续向下方分离和牵开半腱肌，用一块T形或L形钢板固定于胫骨内髁后方内。单钢板组患者的手术方法：前内侧入路，“钢板（T形或L形）联合拉力螺钉（前后位）”的固定方法，即内侧髁用T形或L形钢板固定，结合拉力螺钉固定前后位，注意拉力螺钉固定螺纹一定大于骨折线。术后，抬高2组患者患肢，48 h后拔除引流管，约72 h后，患肢膝关节结合CPM康复机适度活动；手术3月后定期复查，依据患肢恢复情况，指导患者下肢部分负重或完全负重。

1.3 膝关节功能比较

分别记录和比较两组术式膝关节以下情况：①患者围手术期的入院时间、手术时间及术中出血量；②两组患者膝关节功能恢复情况，依据Harris评分量表［6］以及 Rasmussen放射学评分标准［7］进行比较；③测量和比较术后胫骨平台后倾角（PTSA）及内翻角（MPTA）；④术后出现并发症情况。

1.4 统计学数据处理

采用SPSS 19.00软件统计学分析。计量资料用（x±s）表示，采用t检验，等级资料采用秩和检验，设定0.05检验标准为：当P＜0.05时，以P＜0.05为组间差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者手术一般指标和术后随访

两组患者手术全过程顺利完成，比较住院时间、手术时间及术中出血量，差异无统计学意义（P＞0.05）。Harris量表评分比较结果：术前和术后1 d，两组间量表评分，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3个月，不同时间节点间两组量表评分，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。Rasmussen放射学评分结果比较：术前，两组患者评分差异无统计学意义（P＞0.05）；术前不同时间点间差异有统计学意义（P＜0.05）；术后1 d和术后3个月，双钢板组评分明显高于单钢板组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者术后胫骨平台后倾角及内翻角测量结果：术后1 d与术后3个月，双钢板组患者胫骨平台后倾角及内翻角比较，均明显优于单钢板组（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者手术及术后指标比较



统计值P值手术时间/min术中出血量/mL Harris量表评分术前术后1 d术后3个月Rasmussen评分术前术后1 d术后3个月PTSA（°）术后1 d术后3个月MPTA（°）术后1 d术后3个月双钢板组（n=29）48.50±13.12 75.35±6.18单钢干板组（n=25）47.00±13.29 73.97±14.01 1.482 1.240＞0.05＞0.05 43.28±11.64 49.45±11.38a 87.40±16.95a 43.54±11.78 49.23±15.65 82.36±11.24 0.635 0.721 6.143＞0.05＞0.05＜0.05 5.30±1.12 17.42±5.81 17.23±6.45 5.46±1.94 15.35±1.48 15.36±1.58 0.578 5.387 5.046＞0.05＜0.05＜0.05 8.63±0.22 8.95±0.45 7.30±0.36 7.56±0.59 5.087 5.342＜0.05＜0.05 88.65±1.44 89.70±1.95 80.74±1.74 81.17±1.88 10.354 11.347＜0.05＜0.05

2.2 两组患者术后出现并发症及随访情况

两组患者术后，胫骨内侧平台骨折伴骨折脱位神经损伤、延迟愈合、畸形愈合及并发症发生总数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。及时处理了所有患者并发症。（表3、表4）

表3 两组患者术后出现并发症数量比较［n（%）］



组别双钢板组单钢板组χ2值P值例数29 25骨折愈合延迟3（1.03）2（8.00）0.208 0.652骨折愈合畸形1（3.45）1（4.00）0.015 0.910神经损伤0（0.00）1（4.00）1.120 0.276其他1（3.45）1（4.00）0.015 0.910总出现数5（17.24）5（20.00）0.615 0.806

表4 两组患者术后并发症随访资料



男/女术后3月随访评分患者1患者2患者3患者4患者5患者6患者7患者8患者9患者10女女男女男男女女男女年龄58 55 61 57 64 56 52 63 54 48受伤原因交通伤交通伤压砸伤交通伤坠落伤交通伤压砸伤压砸伤坠落伤交通伤AO分型41-B3.3 41-B3.2 41-B3.3 41-B1.2 41-B3.2 41-B3.3 41-B1.2 41-B3.3 41-B3.2 41-B3.3固定双钢板单钢板单钢板双钢板单钢板双钢板单钢板双钢板单钢板双钢板并发症延迟愈合延迟愈合愈合畸形延迟愈合神经损伤其他延迟愈合延迟愈合其他延迟愈合可能原因皮肤损伤软组织损伤感染关节强直关节强直感染软组织损伤皮肤损伤感染皮肤损伤Harris 86.38+5.95 81.36±2.22 81.48±1.34 87.80+5.94 81.86±1.28 87.66+6.45 82.12±2.34 86.80+5.45 82.12±1.28 87.52+4.45 Rasmussen 16.85+5.44 15.36±1.58 15.36±1.58 16.74+5.35 15.36±1.58 17.12+5.24 15.36±1.58 16.20+5.80 15.36±1.58 16.66+5.74 PTSA（°）8.84±0.55 6.96±0.52 6.88±0.82 8.94±0.65 7.12±0.22 8.68±0.42 7.02±0.62 8.75±0.22 6.06±0.32 8.60±0.42 MPTA（°）88.78±1.92 80.82±1.82 81.00±1.42 89.42±1.96 80.92±1.36 87.78±1.85 80.88±1.42 89.10±1.76 80.90±1.23 88.90±1.66

3 讨论

胫骨平台骨折属于膝关节面的骨折，手术治疗为该骨折的首选方法。手术治疗面临的第一个技术问题是切口的选择。常用的方法为内、外侧切口，最早由Georgiadis等人提出实施双钢板双切口入路［8］，即：若患者存在髁骨折，则需增加前侧或后侧一个切口。①膝前内侧和后内侧作双切口的优缺点：前内侧切口较大，后内侧切口较小，依次分别处理前部骨折和内侧骨折块，双切口不足以保证7 cm宽度的皮桥，若后内侧切口较小，骨折部位难以暴露，操作视野空间小，复位固定操作易失败，术后导致瘢痕挛缩，膝关节屈伸功能受到影响。②本文采用的是膝关节内侧单切口，其优缺点：直视下骨折复位，骨折部位临时固定后，膝关节曲膝位，牵开股薄肌和半膜肌，获得较大空间便于内侧钢板的置入，固定“内侧柱”操作方便；牵开腓肠肌与半腱肌间隙，暴露“后内侧柱”，通过双钢板对两个层面上骨折块进行复位并固定，对后内侧骨折块，形成一个三维的钢形梁状固定架，阻止骨折处向后内侧移位可能，极大提高膝关节生物力学稳定性［9］，避免了小切口容易造成胫神经、腘动静脉的损伤风险。同时，降低膝关节继发移位及术后僵硬等并发症的发生率，对术后早期恢复功能性锻炼更为有利，该种术式有2个问题应当重视：①隐神经伴行大隐静脉走形，切开深筋膜后，注意寻找并保护之。②屈膝位时牵开股薄肌、半膜肌后，安装钢板如有难度，再适度分离鹅足腱膜的止点，若过度分离，会导致膝关节的稳定性降低［10］。

膝关节骨折患者关节面遭破坏，滑膜、韧带组织损伤，术后出现炎性反应粘连、滑囊消失及纤维化，长期制动造成的肌力萎缩，导致膝关节功能障碍，为此，术中内固定的稳定程度与膝关节功能呈正相关。当前，临床上尚无较好、公认地处理膝关节胫骨内侧平台骨折伴脱位的术式［11，12］。前内侧入路，采用钢板联合螺钉前、后位拉力固定，是目前临床上应用较多的方法，对骨折端行进内固定，手术方便安全，避免多个切口损伤血管或神经现象。但该术式存在的短板：①骨折部位暴露的视野局限，后内侧骨折块处理的不甚理想；②屈曲膝关节时，螺钉对该部位固定力，不足于拮抗膝关节后内侧部位遇到剪切应力，术后，患者膝关节固定不稳或股骨内侧髁半脱位移到后下方的现象偶有发生［13］。还需要注意2个问题：①尽可能避免内侧半月板前角损伤；②拉力螺钉固定时，螺纹一定要长于骨折线，遇到骨折线偏向外侧情况，螺钉加上垫片后再固定，固定会牢固可靠［14］。

本文临床实践研究表明：采用双钢板内侧入路内固定术式，治疗胫骨内侧平台骨折伴脱位患者，可获得更好的治疗效果。手术的体会和经验：①术前，为患者影像学和体格全面检查，重点了解受伤部位和毗邻有无血管损伤和韧带破坏，以免术中出现意外和被动。一定要消肿治疗，降低皮肤张力后，再行手术缝合；②术中，尽量减少大隐静脉皮下剥离，对术后伤口愈合有利；对比健侧，保持患侧下肢力线，减少或避免因固定不稳造成的畸形愈合等现象；③术后，为使减轻患肢肿胀程度，血液回流顺畅，使用弹力绷带。

综上，胫骨内侧平台骨折伴骨折脱位的治疗，采用双钢板内侧入路内固定，是一种有效固定和维持膝关节力线手术方法。

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The efficacy of two operative methods in patients with medial tibial plateau fracture and fracture dislocation

SUN Xiaoxu
Department of Orthopedics，Hebi People′s Hospital，Hebi，Henan 458000，China

［Abstract］ Objective To analyze and compare the effect of two kinds of surgical approach in the treatment of tibial medial plateau fracture with dislocation.Methods The clinical data of 54 patients with medial tibial plateau fractures and fracture dislocation admitted to our hospital from August 2009 to August 2016 were retrospectively analyzed.According to the type of operation，the patients were divided into two groups，29 cases in the double-plate group and 25 cases in the single-plate group.Patients in the double-plate group were treated withdouble plate internal fixation through the medial knee approach and patients in the single-plate group underwent anterior and posterior lag screw internal fixation through the medial knee approach.The effects of the two groups were compared.Results HarrisFunctional Outcome Score：there was no significant difference between the two groups on preoperative and first day after operation（P＞0.05），however the statistical difference between the two groups was demonstrated on 3 months of operation（P＜0.05）.Radiological Rasmussen score：preoperative data had no difference between two groups（P＞0.05）.There were significant differences between different time points（first day after operation and three months after operation）（P＜0.05），and the score of the double plate group was significantly higher than that of the single plate group（P＜0.05）.In the double-plate group，the recovery of posterior slop and tibial plateau angle of tibial plateau in the first day and three months after the operation was better than that in the single plate group，and the differenceswere statistically significant（P＜0.05）.There was no significant difference in hospitalization time，operation time，intraoperative hemorrhage and postoperative complications between the two groups（all P values ＞ 0.05）.Conclusion It is better approach for treatment of medial tibial plateau fracture with fracture dislocation by using double plate medial approach internal fixation.

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.020

中图分类号：R683.42

文献标识码：A

作者单位：河南省鹤壁市人民医院骨科，河南鹤壁458000

通讯作者：孙晓旭，Email：sunxx0925@163.com

［Key word］ medial tibial plateau Fracture；fracture dislocation type；operation

（收稿日期：2019-06-30）

关节镜辅助下后外侧胫骨平台骨折内固定治疗的疗效分析

赵勇， 许圣犬， 徐修磊

2019, 19(06):  736-741.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.021

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关节镜辅助下后外侧胫骨平台骨折内固定治疗的疗效分析

赵勇， 许圣犬， 徐修磊

［摘要］ 目的 探讨关节镜辅助下后外侧胫骨平台骨折内固定治疗的临床疗效和应用价值。方法 筛选2016年4月至2018年11月间在我院骨科收治的后外侧胫骨平台骨折患者98例，按照随机数表法分为观察组和对照组。其中观察组纳入52例患者，均在关节镜辅助下对骨折部位给予复位内固定治疗；对照组纳入46例，采用传统开放性手术切开复位内固定的方法进行临床处理。观察并对比两组治疗方案的术中出血量、手术时间、术区切口长度、下床时间、骨折愈合时间以及术后疼痛等级评分，记录围手术期的相关性并发症情况，应用Rasmussen膝关节功能评分量表评估临床恢复效果。结果 观察组手术耗时与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组术区切口长度、术中平均出血量均低于对照组（P＜0.05）；观察组患者围术期相关性并发症主要表现为关节僵硬及创伤性关节炎，其并发症发生率低于对照组（P＜0.05）。治疗前两组患者疼痛等级水平比较无统计学差异（P＞0.05），治疗5 d后，观察组与对照组疼痛等级均较治疗前降低（P＜0.01），且观察组疼痛缓解能力优于对照组（P＜0.05）。观察组患者平均下床时间、平均临床愈合时间均较对照组提前（P＜0.05）。Rasmussen膝关节评价中，观察组膝关节治疗有效率为78.8%，对照组为52.2%，两组间差异存在统计学意义（P＜0.05）。结论 经关节镜辅助下复位内固定方式在后外侧胫骨平台骨折治疗中可有效减少患者手术应激，降低术后并发症风险，临床疗效优于开放式手术。

［关键词］ 关节镜；后外侧胫骨平台；骨折；内固定；疗效分析

胫骨平台骨折（tibial plateau fractures，TPFs）是因膝关节暴力屈曲与轴向外翻应力结合所引发的一种胫骨干骺端和关节面损伤的临床表现，也是膝关节创伤中最常见的骨折类型之一，在成人全身骨折中约占1.66%，50岁以上女性发生率高［1，2］。有研究［2］表明，在所有胫骨平台骨折中，后外侧受累的发生率约为25%～60%，且常合并平台关节面断裂、软组织和膝关节韧带损伤，因此恢复胫骨力线、重建关节面、实施胫骨平台解剖复位是外科治疗的目标。现阶段，开放性手术复位内固定是临床治疗TPFs的首选方案，但由于后外侧胫骨平台的独特解剖特点，导致手术难度增加、关节面对位不良，从而影响术后恢复效果［3］。

目前，随着微创技术的不断发展，关节镜的应用为后外侧胫骨平台骨折复位提供了一种可改善手术视野盲区的治疗方式，在术中可提供极佳的三维视觉用以辅助实施解剖复位，具有创伤小、出血量低等优势［4］。因此本研究通过在关节镜辅助下对后外侧TPFs行复位内固定治疗，并与开放性术式进行对比，进一步评估关节镜技术的应用价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年4月至2018年11月间在我院骨科收治的后外侧胫骨平台骨折患者，遵循入选标准和排除标准，共纳入98例。根据骨折部位和类型由高年资主管医师决定手术方式，并将患者分为观察组和对照组，其中观察组纳入患者52例，男性29例，女性23例，年龄界限为（17～81）岁，平均年龄为（45.25±17.20）岁；对照组纳入患者46例，男性25例，女性21例，年龄界限为（19～83）岁，平均年龄为（42.33±15.52）岁。后外侧胫骨平台骨折病情程度以Schatzker分型表示，两组患者性别、年龄及骨折分型均无统计学差异（P＞0.05），详细临床资料见表1。入选标准：①经X线影像、病史分析及临床症状，符合后外侧胫骨平台骨折表现，且发生时间不超过12 h；②依据Schatzker分型［5］，骨折为Ⅱ～Ⅴ型且需通过手术进行复位固定的患者；③患者一般情况良好，心、肺及凝血系统功能正常，无高血压、糖尿病等慢性疾病；④患者依从性良好，能接受定期随访及复诊。排除标准：①开放性骨折或病理性骨折患者；②就诊时合并大出血症状且需急诊手术处理者；③存在下肢血管及神经严重损伤或出现骨筋膜室综合症者；④存在心、肺功能障碍且无法耐受手术治疗者；⑤合并有严重感染或罹患恶性肿瘤者。

本研究已通过医院伦理委员会批准（YK2016 08275），所有患者及家属对临床治疗方案详细了解，并签署知情同意书。

表1 两组患者一般临床资料



分组 例数 年龄/岁女ⅢⅣ观察组对照组t（χ2）P 52 46性别/例男29 25 χ2=0.020 0.888 23 21 45.25±17.20 42.33±15.52 t=0.879 0.382 Schatzker分型/例Ⅱ11 13 χ2=0.921 0.820 20 18 13 9Ⅴ 8 6

1.2 方法

1.2.1 观察组治疗方案 观察组患者在关节镜（日本Olympus公司）辅助下进行骨折复位内固定治疗。入院后完善患侧及健侧X线影像检查，术前规划手术入路及内固定方式。患者取仰卧位于手术台上，硬膜外麻醉后，在患侧骨折部位常规消毒铺巾，连接关节镜Y型冲水管，选取腓骨头上方、膝关节前外侧或前内侧做纵行手术切口进镜，在直视下了解关节内骨折部位、性质及周围软组织损伤程度，自髌韧带外缘或内缘穿过关节间隙插入骨科器械，清除关节内积血及破碎骨片，0.9%生理盐水持续冲洗关节内腔。随后在显示器监视下准确复位骨折断端，对损伤的半月板进行缝合处理并修复周围韧带正常生理结构，恢复正常膝关节力线。对于单纯劈裂的骨折块，应在关节镜下实施解剖复位并辅以内固定处理；对于纵向劈裂的骨折块，除应用拉力螺钉加压固定外，还应需要解剖钢板予以支撑（图1）；对于粉碎性胫骨平台骨折，即使关节面塌陷，不能实施解剖复位，但膝关节对位过程中也应避免出现内翻或外翻畸形；对于缺损较大的平台骨折，在复位完成后应给予自体骨或人工骨水泥填充，以恢复平台断端关节面的平整性（图2）。X线透视确认骨折断端对位对线良好后，关闭关节腔并置入负压吸引装置，弹力绷带加压包扎术区。术后保持患肢抬高，持续负压引流48～72 h。当引流量小于5 mL/h时，拔除引流管并行肌肉功能恢复锻炼；术后8周可下床不负重行走，定期X线监测骨折愈合情况。



图1 纵向劈裂型胫骨平台骨折的临床固定影像 箭头所示骨折断端应用空心拉力螺钉结合钢板进行固定支撑处理



图2 胫骨平台骨折端缺损的处理 箭头所示为胫骨平台骨折端缺损处采用自体骨或骨水泥填充修补

1.2.2 对照组治疗方案 对照组采用传统开放式手术切开复位内固定的方法对后外侧胫骨平台骨折进行治疗。患者入院后完善相关影像学检查，麻醉后常规消毒铺巾，采取膝关节前外侧手术切口，避免使用S或L状切口，且手术切口不宜越过胫骨结节。切开皮肤后沿髂胫束纤维走行方向切开关节外侧层以及胫前肌外侧层，细致剥离关节平台外侧软组织附着，暴露并切开关节囊，避免损伤腓总神经和外侧副韧带，于半月板上方7号丝线悬吊囊腔。探查、清理关节囊腔，清除腔内血中及骨屑，如发现有破裂的半月板，应予以切除。在开放直视下由助手向下牵引并内收小腿，打开外侧关节间隙，显露骨折断端；术者用骨钻自骨折处水平位向内侧打孔，贯穿胫骨内髁。将螺栓穿过骨质隧道，复位关节断端后加螺帽固定，复位及固定原则同观察组。随后细致止血，置入负压管后逐层关闭关节腔，术区重新消毒并加压包扎。患者术后功能恢复时间参考观察组。

1.3 疗效评价

1.3.1 临床指标观察 两组患者治疗过程中以切开皮肤为起点，至术区切口缝合完成结束所历经的时间记录为手术耗时。对比两方案治疗中的手术耗时、术区切口长度及术中出血情况，观察围术期相关性并发症情况。

1.3.2 疼痛等级评分 采用疼痛可视化量尺（visual analogue scale，VAS）对两组患者治疗前及治疗后5 d的局部疼痛症状进行模拟评分并进行对比评估。VAS中包含10个等级，其中“0分”表示无痛，“10分”表示影响正常生活的剧痛，中间部分分数表示不同程度的疼痛。患者根据自身主观感受评估疼痛等级。在临床评定中，以“0～3分”为优，“3～5 分”为良，“5～7 分”为中，“＞7 分”为差。

1.3.3 功能恢复时间 观察并记录两组患者治疗后的下床时间、骨折临床愈合时间。其中临床判定骨折愈合标准［6］为：①患侧肢体局部无压痛及纵向叩击痛；②X线下显示骨折断端恢复良好，骨折线模糊，有连续骨痂形成；③患者可自行完成简单动作，局部无异常活动。对比两组患者机体功能恢复时间变化。

1.3.4 Rasmussen评分 采用Rasmussen膝关节复位解剖评价标准对两组患者治疗后关节功能进行评分。在评分系统中，总分为30分，27～30分为优，20～26分为良，10～19分为可，9分以下为差。患者临床治疗有效率=（优+良）/总例数×100%。

1.4 统计学分析

应用SPSS 20.0软件对实验结果进行统计分析，临床指标、疼痛评分以及功能恢复时间指标为计量型数据，均以（x±s）表示，两组间比较采用t检验，相关性并发症情况及膝关节Rasmussen评分结果资料为计数型数据，采用χ2检验进行分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床指标评价

观察组手术耗时为（127.4±52.1）min，对照组耗时为（138.6±68.5）min，两组间比较无统计学差异（t=-5.283，P=0.217）；观察组术区切口长度为（5.3±1.7）cm，对照组为（7.2±2.2）cm，两组间数据差异存在统计学意义（t=0.455，P=0.031）；观察组术中平均出血量（46.9±19.7）mL明显低于对照组（68.2±25.4）mL（t=-0.271，P=0.014，表2）。

表2 两组患者临床指标监测（x±s）



组别观察组对照组例数52 46 t P手术耗时/min 127.4±52.1 138.6±68.5-5.283 0.217切口长度/cm 5.3±1.7 7.2±2.2 0.455 0.031出血量/mL 46.9±19.7 68.2±25.4-0.271 0.014

观察组患者围术期相关性并发症主要表现为关节僵硬（4例）、骨折延迟不愈合（3例）及偶发性创伤性关节炎（2例）；对照组治疗相关并发症主要为手术切口感染（7例）、关节僵硬（10例）、骨折延迟不愈合（8例）和创伤性关节炎（6例）。两治疗组中下肢静脉血栓和骨折延迟不愈合的发生率无统计学差异（P=0.083、0.124，表3）。

表3 两组患者围术期并发症情况（例）



组别观察组对照组例数52 46切口感染 肺感染 骨折延迟愈合 下肢静脉血栓 创伤性关节炎2 41 3 0 2 7 104826 3.1675.7122.5534.2871.6513.775 χ2 P 0.034关节僵硬0.0130.0390.0830.1240.026

2.2 疼痛缓解情况

治疗前两组患者疼痛等级水平比较无统计学差异（t=0.573，P=0.324），治疗 5 d后，观察组与对照组疼痛等级均较治疗前明显下降（t=-0.186、-1.039，P=0.000、0.002），表明两治疗方案均可有效缓解局部疼痛（表4），此时观察组与对照组治疗后疼痛水平比较，差异有统计学意义（t=-1.364，P=0.021），观察组疼痛等级较对照组低。

表4 两组患者治疗前及治疗后5 d疼痛等级水平（x±s）



组别观察组对照组t P治疗前5.4±1.3 6.1±1.5 0.573 0.324治疗后5 d 1.2±0.8 3.4±1.6-1.364 0.021-0.186-1.039 0.000 0.002 t P

2.3 恢复时间对比

治疗过程中，观察组患者平均下床时间为（9.6±3.1）d，对照组为（13.5±5.8）d，两组比较差异存在统计学意义（t=3.674，P=0.028）；观察组患者随访平均临床愈合时间为（78.2±23.6）d，对照组为（81.4±19.7）d，观察组愈合时间较对照组提前（t=5.719，P=0.004，表5）。

2.4 功能恢复效果分析

通过Rasmussen膝关节功能评价量表，观察组中27例患者评分为优，14例患者评分为良，11例为可，3例为差；对照组中11例患者评分为优，13例患者评分为良，14例为可，8例为差。观察组膝关节治疗有效率为78.8%，对照组为52.2%，两组间评分结果比较，差异存在统计学意义（χ2=10.354，P=0.016，表6）。

表5 治疗过程中两组患者恢复时间对比（x±s，d）



组别观察组对照组例数52 46 t P下床时间9.6±3.1 13.5±5.8 3.674 0.028临床愈合时间78.2±23.6 81.4±19.7 5.719 0.004

表6 两组患者膝关节功能恢复情况（例）



组别观察组对照组例数52 46优 良27 11 14 13可 8 1 4差 3 8 χ2 P 10.354 0.016

3 讨论

胫骨平台是胫骨与股骨末端的接触面，是膝关节的重要承重结构。当接受直接或间接暴力时，内外侧的不均匀受力将会导致关节面断裂塌陷以及下肢机械应力轴线的改变［7］。骨折过程中，外界暴力的大小和方向、力量施加时关节的屈曲程度和患者自身的骨密度是损伤的影响因素，在青年患者中多见于高能量损伤，骨折部位常因剪切暴力出现粉碎性楔形断裂；老年患者多因骨质疏松而表现为低能量应力型骨折［8］。有研究［9］指出，胫骨平台关节面的塌陷和粉碎性骨块多发生于胫骨后外侧，骨折后约50%的病例出现半月板损伤，韧带（外侧副韧带、交叉韧带）合并损伤的几率高达25%。因此关节面的凹陷程度、粉碎性骨块与干骺端的分离程度以及周围软组织的完整性决定了后外侧胫骨平台骨折的预后。传统手术治疗方式需完整切开关节囊，实施骨折端复位及内固定，但常因难以恢复关节腔隙深部损伤而导致术后创伤性关节炎和其他各种病理变化［12］。

在本研究中采用关节镜辅助内固定复位治疗后外侧胫骨平台骨折。关节镜系统由检视镜、冷光源和电子监视器构成。检视镜又分为直视镜和不同角度的侧视镜，系统可将镜下的图像进行放大并投射在高清显示器上，具有极佳的三维视觉，更有利于平台内关节及周围软组织损伤的全面诊视和治疗，从而更好地控制关节面缺损程度［10］。本研究结果显示，尽管关节镜辅助下复位固定治疗与开放性手术耗时相近，但由于检视镜头直径相对较小，治疗过程中无须彻底切开关节囊，因此术中手术切口较开放式手术要小，从而降低患者创伤性应激反应［11，12］。其次，关节镜提供的清晰视野可实现精准骨折断面解剖复位，有效避免关节软骨损伤恢复不完全而引发退行性病变；同时术中操作可明显降低出血量，有效可降低骨折区域供血损伤风险，因此可实现早期功能锻炼，有助于促进患者关节功能恢复［12］。

在围手术期中，关节镜下治疗的主要并发症表现为术后关节僵硬，而开放式手术并发症主要为切口感染、关节功能抑制、骨折延迟愈合和创伤性关节炎的发生［13］。结合Märdian［14］等报道，本研究认为关节僵硬和强直并发症的产生考虑与损伤处伸肌韧带和关节面损伤有关。在后外侧胫骨平台损伤过程中，由于关节面破碎骨屑过多，破坏了关节断端的血液供应引发局部愈合障碍，最终导致关节僵硬与骨折延迟愈合的出现。Sarajeet等［15］在一项研究中指出，创伤性关节炎的发生与手术修复过程中软组织及韧带功能恢复不完全所致。因此结合本实验研究表明，关节镜辅助治疗在实现关节面骨折端解剖复位的同时，更好地恢复周围结构解剖形态，在降低术后并发症风险中具有良好的疗效。

术后对患者疼痛等级监测发现，尽管两种治疗方案均可缓解患者局部疼痛症状，但内镜下治疗在缓解患者临床症状方面疗效更优。Lee等［16］指出利用关节内镜治疗后的胫骨平台骨折患者，随访过程中膝关节功能恢复良好，约73%的患者可实现正常活动。本研究结果对此进行验证，通过标准Rasmussen评分表明，关节镜辅助治疗下78.8%的患者达到临床治疗效果，在膝关节功能恢复方面明显优于开放式手术。

综上，关节镜辅助下胫骨平台骨折复位及内固定治疗术可对骨折端周围软组织及韧带进行解剖学恢复，明显缓解患者临床疼痛症状，有效减小外科手术的创伤应激反应，促进患者早期功能恢复，其安全性及临床疗效良好，为胫骨平台复杂骨折提供一种新的临床治疗方案。

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Clinical therapeutic evaluation of arthroscopy-assisted internal fixation for posterolateral tibial plateau fractures

ZHAOYong，XU Shengquan，XUXiulei
Department of Orthopaedics，Alar Hospital，First Division of Xinjiang Production and Construction Corps，Alar City，Xinjiang Province，843300

［Abstract］ Objective To explore the clinical effect and application value of arthroscopic assisted internal fixation for posterolateral tibial plateau fractures.Methods From April 2016 to November 2018，98 patients with posterolateral tibial plateau fractures admitted to our hospital were selected and divided into observation group and control group according to random number table method.52 patients in the observation group were treated with reduction and internal fixation under arthroscopy，while 46 patients in the control group were treated with traditional open reduction and internal fixation.The intraoperative bleeding volume，operation time，incision length，time to get out of bed，fracture healing time and pain grade scores were observed and compared between the two groups.Relevant complications during perioperative period were recorded and Rasmussen knee function scale was used to evaluate the clinical recovery effect.Results There was no significant difference in operation time between the observation group and the control group（P＞0.05）；the length of incision and the average amount of bleeding in the observation group were lower than those in the control group（P＜0.05）.Perioperative complications in the observation group were mainly arthritis and traumatic arthritis，and the incidence of complications was lower than that in the control group（P＜0.05）.There was no significant difference in pain level between the two groups before treatment（P＞0.05）.After 5 days of treatment，the pain level of the observation group and the control group decreased compared with that before treatment（P＜0.01），and the pain relief ability of the observation group was better than that of the control group（P＜0.05）.The average time of getting out of bed and healing in the observation group was earlier than that in the control group（P＜0.05）.In Rasmussen knee joint evaluation，the effective rate of knee joint treatment in the observation group was 78.8%，while that in the control group was 52.2%.There was significant difference between the two groups（P＜0.05）.Conclusion Arthroscopy-assisted reduction and internal fixation can effectively reduce surgical stress and reduce the risk of complications in the treatment of posterolateral tibial plateau fractures.The clinical effect is better than that of open surgery.

［Key words］ arthroscopy；posterolateral tibial plateau；fractures；internal fixation；therapeutic evaluation

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.021

中图分类号：R683.42

文献标识码：A

作者单位：新疆生产建设兵团第一师阿拉尔医院，新疆阿拉尔，843300

通讯作者：赵勇，Email：ai8014m@163.com

（收稿日期：2019-09-06）

VSD联合胰岛素溶液局部冲洗治疗慢性创面的疗效观察

于萌蕾， 彭吉才， 曹亿， 黄都平， 杨涛， 朱颉

2019, 19(06):  742-745.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.022

摘要 ( )   PDF (1945KB) ( )  

相关文章 | 计量指标

VSD联合胰岛素溶液局部冲洗治疗慢性创面的疗效观察

于萌蕾， 彭吉才， 曹亿， 黄都平， 杨涛， 朱颉*

［摘要］ 目的 观察封闭式负压引流（vacuum sealing drainage，VSD）联合胰岛素溶液局部冲洗治疗慢性创面的疗效。方法 选择2012年1月-2018年12月收治的60例慢性创面患者，按住院先后分为VSD组（A组）、生理盐水+VSD组（B组）、胰岛素溶液+VSD组（C组），每组20例。3组患者性别构成、年龄、病程、创面面积、创面深度等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。清创后A组行VSD持续引流治疗,B组和C组分别行VSD持续引流加等量的生理盐水或胰岛素溶液间断冲洗治疗。治疗期间监测每日引流组织行成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）、肿瘤生长因子α（TNF-α）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）含量；计算治疗6 d后肉芽组织覆盖率、肉芽组织生长厚度及细菌清除率；治疗6 d后取创面肉芽组织行HE和Masson染色病理学观察。结果 治疗6 d后C组肉芽组织覆盖率、肉芽组织生长厚度及细菌清除率均明显高于A、B组（P＜0.05）。与A组相应时间点比较，B组FGF-2、α-SMA含量明显增高，TNF-α含量明显下降（P＜0.05）；与B组比较，C组FGF-2、α-SMA含量明显增高，TNF-α含量明显下降（P＜0.05）。病理结果：A组治疗后新生毛细血管、成纤维细胞及胶原蛋白较少；B组新生毛细血管、成纤维细胞及胶原蛋白较多；C组大量新生毛细血管、成纤维细胞及胶原蛋白。结论 VSD联合胰岛素溶液局部冲洗治疗慢性创面可促进肉芽组织生长，加速创面修复，显著提高创面愈合率和愈合速度。

［关键词］ 胰岛素；封闭式负压引流；冲洗治疗；慢性创面

慢性创面，虽然没有统一的定义，但通常指的是创面4周～3月不愈合，可能或不伴随影响创面愈合的基础疾病。自从1937年有文献报道胰岛素可以促进非糖尿病创面愈合以来［2］，胰岛素对慢性创面愈合促进作用研究，已经被广泛的报道［3，4］。封闭负压引流技术（vacuum sealing drainage，VSD）可以促进慢性创面的愈合［5，6］，也被越来越多地在各级医院普及应用。鉴于两种方法对慢性创面愈合的促进作用，我们使用VSD联合胰岛素溶液局部治疗慢性创面，研究其对慢性创面愈合的影响。

1 资料和方法

1.1 临床资料

选取2012年1月至2018年12月我院慢性溃疡患者60例，男32例,女28例,年龄22～76岁,平均年龄50.14±8.33岁，溃疡面积4.15～10.24 cm2，平均溃疡面积7.04±1.67 cm2，按入院顺序分为VSD组（A组）、生理盐水+VSD组（B组）、胰岛素溶液+VSD组（C组），每组20例。对3组病例的性别、年龄、BMI指数、病程、溃疡面积、溃疡深度等数据进行比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究与入组患者均签署知情同意书，并得到医院医学伦理委员会批准。

纳入标准：①年龄≥18岁；②符合慢性创面诊断标准；③4 cm2＜溃疡面积＜15 cm2；④患者接受并可以配合VSD治疗，且伤口位置适合VSD放置。排除标准：①合并其他急性并发症②合并严重心、脑、肾等全身系统慢性疾病者；③精神异常等无法配合治疗者；④癌性创面；⑤创面有血管神经肌腱外露的情况。

1.2 治疗方法

患者以常规口服抗生素预防及控制感染，VSD治疗前行常规清创手术，清除创面坏死组织，确认无活动性出血及重要血管、神经、肌腱外露。A组患者常规清创后，应用一次性负压引流护创材料（山东威高）覆盖创面后用透明膜密闭，接引流管至中心负压，调节压力值为-125 mmHg，使泡沫敷料收缩塌陷紧贴创面，检查创面无外露，透明膜下无积液且无漏气，吸引管通畅。对患者进行常规VSD宣教。保持持续封闭负压吸引6 d。B、C组操作方法同A组，每日同时将输液管与负压冲洗管连接，注入1 U/10 mL胰岛素充盈泡沫材料，持续作用30分钟，后继续对创面实施负压吸引，每天冲洗2次，治疗6 d。

1.3 观察指标

1.3.1 创面组织病理学观察 分别取治疗6 d后的创面中心肉芽组织0.5 g，放入含10%多聚甲醛的PBS中固定24 h，常规脱水，石蜡包埋切片（片厚4～5μm），进行常规HE染色、Masson染色，显微镜下观察。

1.3.2 创面变化 ①肉芽覆盖率：应用Photoshop CS10.0软件（Adobe公司，美国）分别计算患者清创前及治疗6 d后肉芽覆盖率，计算方法：肉芽覆盖面积/创面总面积×100%［7］。②肉芽组织厚度：使用显微测微仪分别于患者清创前及治疗6 d后测量肉芽组织厚度，并计算新生肉芽组织厚度，计算方法：治疗6 d后的肉芽组织厚度-清创前的肉芽组织厚度［8］。③细菌清除率：分别取患者清创前及治疗6 d后的创面分泌物进行常规细菌培养，计算细菌清除率，计算方法：（清创前的菌属数-治疗6 d后的菌属数）/清创前的菌属数×100%［9］。

1.3.3 引流液中成纤维细胞生长因子-2（FGF2）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、α-SMA的含量变化，治疗后每日在同一时间点取引流液，常规称重后用0.01 mol/L的PBS（pH7.4）作为介质进行匀浆，于4℃离心15 min（离心半径13.5 cm、3 000 r/min）。小心取上清液，按放射免疫分析法检测组织匀浆中FGF-2、TNF-α和α-SMA含量。

1.4 统计方法

使用SPSS 22.0统计软件行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间及组内比较先行球形检验，采用重复测量方差分析；计数资料行卡方检验分析；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 创面变化

与A组相比，治疗后6 d B、C组的肉芽覆盖率、肉芽组织厚度及细菌清除率均显著增加，且C组上述指标高于B组，差异均有统计学意义（P ＜0.05），见表1。

2.2 创面组织病理学观察

HE染色示：A组肉芽新生毛细血管较少，可见少量成纤维细胞；B组肉芽新生毛细血管较多，可见较多的成纤维细胞增生，伴炎性细胞浸润；C组肉芽见大量新生薄壁毛细血管，成纤维细胞数量多，毛细血管周围可见较多新生成纤维细胞，伴有少量炎性细胞浸润；见图1。Masson染色示：A组蓝染的新生胶原纤维较少；B组可见增生的胶原纤维；C组大量新生胶原纤维（图2）。

表1 三组患者治疗6 d后溃疡创面变化比较（n=20）



注：*与A组比较，P＜0.05，#与B组比较，P＜0.05

组别A B C统计值P肉芽组织覆盖率/%19.1±8.5 28.4±8.9 32.6±10.7 10.778＜0.001肉芽组织生长厚度/mm 1.59±0.77 2.91±0.92 3.44±0.84 25.368＜0.001细菌清除率/%35.6±10.4 42.7±11.5 50.8±12.9 8.442 0.001

2.3 引流液中FGF-2、TNF-α、α-SMA的含量变化

组间比较：三组不同处理组治疗后1～6 d，与A组的相同时间点相比，C组引流液中FGF-2、α-SMA含量均显著升高，且TNF-α含量显著低于A组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与A组的相同时间点相比，B组引流液中FGF-2、α-SMA含量分别于治疗1～6 d及3～6 d时显著升高，TNF-α含量于治疗3～6 d显著低于A组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与B组的相同时间点比较，C组引流液中FGF-2、α-SMA含量分别于1～6 d及2～6 d升高，TNF-α含量于3～6 d显著下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。组内比较：与治疗1 d比较，A、B、C三组引流液中FGF-2、α-SMA含量均从治疗后2 d开始升高直至6 d，TNF-α含量均从治疗2 d开始降低，直至6 d，组内比较差异无统计学意义（P＞0.05），见图3。

3 讨 论



图1 HE染色（×200） A.新生血管和成纤维细胞少；B.新生血管和成纤维细胞较多；C.新生血管和成纤维细胞明显增生



图2 Masson染色（×400） A.新生胶原纤维（蓝染）较少；B.新生胶原纤维（蓝染较多）；C.明显增多的新生胶原纤维（蓝染）

伤口愈合是细胞和介质之间一系列复杂反应和相互作用的结果［10］。上皮化、血管生成、肉芽组织形成和胶原沉积是伤口愈合过程中的主要步骤。血管生成是愈合增殖期的一个显著特征，因为受损组织的血流恢复提供了支持修复细胞生长和功能所需的氧气和营养［11］。



图3 引流组织中IGF-1、TNF-α、α-SMA含量变化

几十年来，胰岛素除了作为葡萄糖、脂肪和蛋白质代谢的调节因子外，还因其对伤口愈合的临床益处而被公认［12］。然而，这些益处只存在于实验动物和糖尿病患者的伤口上。胰岛素是一种肽类激素和生长因子，具有多种生理作用，可能有助于恢复受损皮肤的完整性。因此，针对胰岛素对伤口愈合的研究具有广泛性［13-15］。

研究已证实创面应用胰岛素通过刺激血管生成，加速再上皮化。Apikoglu-Rabus等［16］人报道，对皮肤伤口注射胰岛素可加速有或无急性糖尿病大鼠的伤口愈合。有人认为，伤口愈合过程的改变甚至在糖尿病发病时就开始发生，除了胶原生成显著减少外，还可能与参与正常伤口愈合的防御细胞缺陷有关。胰岛素诱导生长因子的表达，如血管内皮生长因子（VEGF）和胰岛素样生长因子1（IGF-1）［16］。VEGF 是最有效的血管生成因子，VEGF作用下促进真皮下内皮细胞增殖和形成毛细血管［10］。血小板释放IGF-1（一种有效的内皮细胞趋化剂），促进新生血管的形成。血管的建立增加了对受损组织的血流量，从而为新合成的肉芽组织提供胶原沉积和伤口上皮化所需的氧气和营养。

已有研究联合使用VSD和胰岛素溶液治疗糖尿病下肢的慢性溃疡创面并获得良好的效果［17］。我们在本研究中，使用持续封闭负压引流技术联合间断局部使用胰岛素溶液来治疗慢性创面，与对照组单纯使用VSD治疗相比，治疗组明显促进了伤口愈合，促进了局部成纤维细胞的增殖、肉芽形成和促伤口愈合因子的分泌。因此，作者认为，VSD联合局部使用胰岛素是一种有效加速慢性创面愈合的方法，为延迟愈合不愈合的慢性创面治疗提供了有效方法。

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Effects of irrigation of insulin solution combined with VSD in chronic wounds

YU Menglei，PENGJicai，CAO Yi，HUANGDuping，YANGTao，ZHU Jie
Department of Emergency Surgery，Sun Yat-sen Memorial Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510287，China.

［Abstract］ Objective To investigate the effects of irrigation of insulin solution combined with vacuum sealing drainage（VSD）in chronic wounds.Methods Between January 2012 and December 2018，60 patients with chronic wounds were treated with VSD（group A，n=20），with VSD combining irrigation of normal saline（group B，n=20），and with VSD combining irrigation of insulin solution（group C，n=20）after debridement.There was no significant difference in gender，age，course of ulcers，area and depth of wound among 3 groups（P＞0.05），and the data were comparable.The contents of fibroblast growth factors 2（FGF-2），tumor growth factorα（TNF-α），and a-smooth muscle actin（α-SMA）in drainage of fluid were determined.The coverage rate and thickness of granulation tissue and clearance rate of bacteria in wound were calculated，the granulation tissue in the center of the wound was harvested for pathological observation with HE and Masson staining after 6 days of treatment.Results The coverage rate and thickness of granulation tissue and clearance rate of bacteria in group Cwere significantly higher than those in groups A and B after treatment（P＜0.05）.The contents of FGF-2 and α-SMA were significantly increased and TNF-αwas significantly decreased in group B when compared with those in group A（P＜0.05）.Compared with group B，FGF-2 and Α-SMA contents were significantly increased and TNF-α content was significantly decreased in group C（P＜0.05）.The pathological staining showed that there were fewer new capillaries，fibroblasts and collagen in group A after treatment，many new capillaries，fibroblasts and collagen in group B and a large number of new capillaries，fibroblasts and collagens were found in group C.Conclusion VSD combined with local irrigation of insulin solution in the treatment of chronic wounds can promote the growth of granulation tissue，enhance tissue repair function，and significantly improve wound healing rate and speed.

［Key words］ insulin；vacuum sealing drainage；irrigation therapy；chronic wounds

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.022

中图分类号：R641

文献标识码：A

基金项目：广东省中医药局科研项目（20171064）

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院急诊外科，广州515289

*通信作者：朱颉，Email：zj2008zly@163.com

Corresponding author：ZHU Jie，zj2008zly@163.com

（收稿日期：2019-10-11）

芒硝溶液持续滴注结合负压封闭引流技术（VSD）治疗腹部感染性伤口的应用研究

田华开1， 周太成2， 马宁2， 余卓敏2， 汤福鑫2， 刘剑1， 宗振1*

2019, 19(06):  746-750.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.023

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芒硝溶液持续滴注结合负压封闭引流技术（VSD）治疗腹部感染性伤口的应用研究

田华开1， 周太成2， 马宁2， 余卓敏2， 汤福鑫2， 刘剑1， 宗振1*

［摘要］ 目的 为促进腹部感染性伤口的恢复，降低伤口耐药的发生率，在负压封闭引流技术（VSD）的基础上持续滴注芒硝溶液，与传统生理盐水滴注对比并评估其疗效，为治疗腹部手术部位感染提供更加有效经济的新方法。方法 收集2018年1月至2018年12月南昌大学第二附属医院胃肠外科和中山大学附属第六医院胃肠、疝和腹壁外科收治的腹会阴部手术后出现伤口感染且较难愈合，伤口清创后予以负压封闭引流术的80例患者。随机将其分为两组，试验组40例，持续滴注芒硝溶液结合负压封闭引流技术，对照组40例，持续滴注生理盐水结合负压封闭引流技术，观察比较两组患者清创后创面新鲜肉芽覆盖情况、术后疼痛缓解情况、伤口达二期缝合时间、伤口缝合后愈合时间、换药总费用等。结果 在相同时间内试验组患者的创面肉芽组织生长情况评分为（3.97±0.42），明显好于对照组（2.25±0.44），伤口达二期愈合时间为（11.75±1.69 d），明显短于对照组（16.4±2.74 d）；试验组患者手术后疼痛评分为（2.87±0.36），明显低于对照组（4.05±0.85）；试验组患者伤口缝合后愈合时间为（7.15±1.63）天较对照组（10.27±2.89）天明显缩短；试验组患者换药次数及费用明显低于对照组，以上差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论 持续滴注芒硝溶液结合负压封闭引流技术可以显著促进腹部感染性伤口的快速恢复，减轻患者负担，节约医疗资源，为临床治疗腹部感染性伤口提供更加经济有效的方案。

［关键词］ 腹部感染性伤口；芒硝溶液；负压封闭引流

腹部切口感染多见于腹部术后，是外科术后最多的并发症，也是医院感染的重要组成部分。腹部切口感染常规的治疗方法是拆除缝线、敞开切口、伤口换药、选择敏感抗菌药物，根据伤口肉芽情况再予以二期缝合［1，2］。负压封闭引流技术（VSD）能够及时的清理创面渗出物、改善血供、防止伤口二次感染和感染清洁伤口，同时减少患者换药痛苦，降低住院费用，已被广泛应用于感染性伤口［3-5］。而芒硝作为一种传统中草药，具有治疗腹泻、便秘、清热消肿等功效。现代医学研究表明芒硝溶液外敷可以加快感染性皮肤伤口处淋巴细胞、内皮细胞及成纤维细胞生成，有消肿、缓解疼痛和促进创面新鲜肉芽生长的作用［6，7］。因此，我们将芒硝溶液持续滴注和负压封闭引流技术联合治疗难愈合的腹部感染性伤口，尝试为临床治疗腹部感染性伤口提供更加经济有效的新方法，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

收集2018年1月至2018年12月南昌大学第二附属医院胃肠外科和中山大学附属第六医院胃肠、疝和腹壁外科收治的腹会阴部手术后出现伤口感染且较难愈合，伤口清创后予以负压封闭引流术的80例患者。收入观察标准：①在26～60岁之间；②术后出现切口部位缺损，发热，体温达38.0～39.5℃；③血常规炎症指标明显升高者；④切口部位细菌培养阳性。排除标准：①肝肾功能严重损害；心肺功能不全；②全身营养情况较差。出院标准：患者伤口基本愈合，无感染或其他并发症。根据治疗方法，将其分为2组，试验组（VSD+芒硝液）40例，男24例，女16例，年龄为（36.6±4.6）岁；对照组（VSD）40例，男28例，女12例，年龄为（35.8±3.9）岁，两组患者之间性别、年龄、清创手术时间、既往病史等均无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者基本特征比较



组别统计值P值年龄男/女清创时间/min麻醉方法/例局麻硬膜外无采取麻醉切口长度/cm原发疾病开放阑尾炎或疝术后结直肠癌根治术后胃癌根治术后VSD+芒硝液（40例）36.6±4.6 24/16 15.6±4.9 VSD（40例）35.8±3.9 28/12 16.8±5.2 0.839 0.879 1.060 1.1985 0.404 0.348 0.290＞0.05 21 2 17 7.5±3.1 17 4 19 6.9±4.20.727 0.819 0.469 0.389 6 5 19 15 16 19

1.2 方法

两组患者均行腹会阴部手术，术后3～6天内出现手术切口部位感染，需拆除缝线，伤口清创且无法一期缝合。

术前将200 g芒硝晶体溶解于2000 mL灭菌注射用水中，使其浓度达0.1 g/mL，于常温保存；完善相关术前准备后，根据患者伤口感染大小、严重程度、患者疼痛忍受能力等情况采取局部麻醉、椎管内麻醉、无需麻醉的方式；伤口经碘伏溶液、双氧水、生理盐水依次冲洗，然后开始清创，清创过程中，清除伤口感染坏死组织，切去边缘感染皮肤，彻底清理皮下坏死组织、线结、残腔基底创面，直至可见新鲜肉芽组织，然后用过氧化氢溶液、生理盐水以此反复冲洗手术区域，直至创面无残留坏死组织、异物、分泌物等，以盐水纱布覆盖创面。

试验组：根据创面大小选择合适的海绵敷料（武汉维斯第医用科技有限公司生产），完整覆盖于清创后伤口，用皮钉固定VSD海绵敷料四周，然后用透明敷贴完整覆盖，连同硅胶引流管，检查有无漏气，患者返回病房后，将VSD通过负压吸引管连接引流储存罐，用另一根负压引流管将储存罐与床头中心负压瓶相连，持续125～200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）负压吸引，VSD引流管侧孔连接输液器，另一端接入术前配制的0.1 g/mL芒硝溶液持续滴注。使用过程中，检查VSD海绵状敷料是否积液，引流管是否处于负压状态，引流管有无堵塞，VSD创面有无漏气或异味，并根据情况做相应处理。

对照组：VSD使用情况同实验组，VSD侧孔引流管连接输液器，给予滴注2 000 mL生理盐水。两组患者治疗期间均给予敏感抗生素治疗，同时根据引流管有无堵塞以及创面情况，一般4至6天清理创面，更换VSD敷料海绵，观察伤口愈合情况。

1.3 观察指标及评价指标

观察记录两组患者冲洗过程中的一般资料，定期观察两组患者伤口情况，包括伤口渗液、伤口深度、残腔、肉芽生长等情况，记录术后患者疼痛缓解情况（详见表2）、在相同时间内创面肉芽组织生长情况（详见表3）、伤口达二期缝合时间、伤口缝合后基本愈合时间、伤口愈合后再次感染率、换药总费用等。

表2 疼痛缓解情况的视觉模拟评分法



注：使用疼痛尺让患者根据疼痛程度，滑动背面尺子上的游标，研究者从正面读出疼痛数值

疼痛程度无痛轻微疼痛，能忍受疼痛并影响睡眠，尚能忍受逐渐强烈的疼痛，疼痛难忍剧烈疼痛评分（分）0 1-3 4-6 7-9 10

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件对所有记录指标进行统计学分析。其中计量资料的统计结果表示方法采用均数±标准差，计数资料比较采用卡方检验。计量资料比较采用t检验，以P＜0.05表示有统计学意义。

表3 创面肉芽组织生长情况评分



创面肉芽生长情况未见肉芽生长可见肉芽生长，覆盖创面少于25%可见肉芽生长，覆盖创面在25%～50%肉芽生长良好，覆盖创面50%以上，颜色鲜红肉芽生长良好，大部分覆盖创面，颜色鲜红肉芽生长良好，完全覆盖创面，颜色鲜红评分（分）0 1 2 3 4 5

2 结 果

2.1 两组患者治疗后复发感染率

患者感染性伤口经清创后，有肉芽组织覆盖，后因各种原因创面脓胎再次出现，敷料存在异味；或患者创面经二期缝合后，伤口再次出现红肿、脓性分泌物渗出、敷料有异味等情况，我们视为伤口再次感染。本次研究中，试验组19例创面长度不超过5 cm患者经过更换1次引流敷料后伤口直接愈合，18例患者经过更换2次或以上引流敷料后二期缝合，伤口经6～8天后愈合，2例患者经清创后第一次更换敷料观察伤口时发现创面大量脓胎覆盖、有明显异味，需二次清创，考虑第一次清创不彻底，负压引流不畅导致伤口再次感染；1例结肠癌术后造口患者伤口经过二期缝合后，伤口再次出现红肿，有脓性分泌物，敷料有异味，考虑造口距离切口较近，造口护理不当，导致伤口再次感染。对照组14例创面长度不超过5 cm患者经过更换1次引流敷料后伤口直接愈合，16例患者经过更换2次或以上引流敷料后二期缝合，伤口经9～11天后愈合，4例患者经过二次清创，2例患者经过3次清创，4例胃肠道术后患者伤口经二期缝合后，由于营养状态不良，饮食欠佳，合并糖尿病史，伤口愈合不良。

2.2 两组患者伤口愈合情况比较

两组患者在每次更换负压吸引装置时，观察创面肉芽组织情况，两组患者经清创引流后感染均较前明显减轻，创面可见肉芽组织生长，但试验组患者创面肉芽组织覆盖率评分（3.97±0.42）明显高于对照组（2.25±0.44）。

更换敷料时观察患者创面，待创面出现大量新鲜肉芽组织且无明显分泌物后，冲洗引流液清亮，未见明显浑浊时给予二期缝合，避免过早缝合，造成伤口再次感染。记录两组伤口愈合时间发现，试验组伤口达愈合时间（11.75±1.69天）和缝合后愈合时间（7.15±1.63天）较对照组伤口愈合时间（16.4±2.74天）和缝合后愈合时间（10.27±2.89天）明显缩短，两组结果有统计学意义（P＜0.05）（表4），试验组患者经过芒硝持续滴注冲洗后，创面能够更加快速的愈合，住院时间大大缩短。

2.3 两组患者术后疼痛情况评分和换药总费用比较

患者经清创后，评估患者术后伤口疼痛情况，根据表2细则评分，试验组患者术后疼痛评分（2.87±0.36）较对照组（4.05±0.85）明显减轻，疼痛缓解时间明显缩短；患者出院后统计换药总费用发现，试验组患者因换药次数较对照组少，费用明显减少，两组患者实验结果有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者观察指标疗效比较



试验组对照组t P创面生长情况3.97±0.42 2.25±0.44 17.88＜0.001疼痛评分/分2.87±0.36 4.05±0.85 8.08＜0.001伤口缝合时间/d 11.75±1.69 16.4±2.74 9.135＜0.001伤口愈合时间/d 7.15±1.63 10.27±2.89 5.947＜0.001换药次数/次4.48±0.75 6.03±1.87 4.859＜0.001换药费用/元654.13±102.54 2 480.65±768.67 14.896＜0.001复发感染/例3 10 4.500 0.033

3 讨论

腹部感染性伤口在多种因素的作用下，创面血液循环欠佳，大量毒害物质以及分泌物长期淤积在创面，导致细菌大量繁殖，严重阻碍伤口的愈合［8，9］。然而常规处理方法增加住院时间的同时，也会增加患者换药痛苦及住院费用，浪费医护人员工作精力及医院医疗卫生资源，还易诱发产生医患矛盾，因此，临床上需要一种简单有效，安全经济的治疗方法。

1992年Fleischmann博士首先将负压封闭引流技术应用于四肢急性和感染性创面的处理，并取得了显著的疗效。1994年裘华德教授首次将创面负压封闭引流技术应用于普通外科手术以及感染坏死性创面的治疗，在临床上取得了广泛的认可［10］。感染性创面经过清创后可以在持续负压吸引的作用下改善局部血供，减轻组织水肿，还可以起到机械牵拉作用［11，12］。透明敷贴可以隔绝创面与外界，有效地防止污染和交叉感染。由于VSD往往不能够及时的将坏死组织及渗出液引流，导致毒害物质堆积，反而加重感染，创面无法愈合。因此，最新研究在VSD的基础上放置一条溶液输入管，改良成为新型负压封闭吸引-滴注冲洗系统（VSD-instill，VSD-i）［13，14］。

感染性创面经过清创后使用输液管持续滴注引流，可以时刻保持创面相对清洁，抑制细菌生长。创面经过持续机械性的冲洗，能够及时的清除创面脓性分泌物及毒害物质，避免创面持续的感染，同时由于坏死分泌物被冲走，破坏细菌生长环境。置管冲洗还能够减轻创伤表面张力，提高血供，改善局部缺氧，从而减少厌氧菌的繁殖，有利于创面肉芽组织的快速覆盖，从而减少换药次数和再次感染机会［15-17］。抗生素的使用无疑是外科治疗感染性伤口的重要环节，但随着广谱抗生素的大量使用，耐药菌株不断增加，这也导致感染性伤口成为目前治疗的难点［18，19］。芒硝最早记载于《别录》，具有治疗便秘、腹泻、清热消肿等多种功效。传统医药研究表明芒硝具有一定的消肿止痛，促进伤口再生功效［20］。张晓秋等研究发现277例腹部手术伤口经芒硝外敷治疗后，92.9%患者的手术伤口愈合速度和愈合程度显著提升，且预后瘢痕收缩期明显缩短［21］。由此，在VSD的基础上，我们使用芒硝溶液持续滴注，与传统生理盐水滴注对比并评估其疗效。我们发现将芒硝溶液持续滴注和VSD技术联合治疗难愈合的腹部感染性伤口，可以减少分泌物对创面的刺激，促进创面肉芽组织的快速生长，有利于伤口的早期愈合，同时减轻患者的痛苦，减少患者住院费用。因此，芒硝溶液持续滴注结合负压封闭引流技术较生理盐水冲洗具有止痛、减轻感染、降低炎症反应、促进肉芽组织快速生长等优点，可以通过加快肉芽组织生长速度来缩短感染性伤口二期缝合时间，有利于伤口早期的愈合，避免抗菌药物长期使用的同时降低细菌耐药性，为临床治疗腹部感染性伤口提供了一种更加经济有效的新方法。

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Application study of continuous infusion of glauconite solution combined with vacuum sealing drainage（VSD）in the treatment of infected abdominal wounds

TIAN Huakai1，ZHOU Taicheng2，MANing2，YU Zhuomin2，TANGFuxin2，LIU Jian1，ZONGZhen1
1.Department of General Surgery of the Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China；2.Department of Gastrointestinal and Hernia Surgery，the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510655，China

［Abstract］ Objective In order to promote the healing of infectious abdominal wounds and reduce the incidence of drug resistance，continuous drip infusion of glauconite solution on the basis of negative pressure closed drainage technique（VSD）was conducted to compare with traditional normal saline drip and evaluate its efficacy，so as to provide a more effective and economical new method for the treatment of abdominal surgical site infection.Methods From January 2018 to December 2018，80 patients who underwent negative pressure closure and drainage after wound debridement were collected from the department of general surgery of the second affiliated hospital of nanchang university and the department of gastrointestinal and hernia surgery，the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University.It can be divided into two groups at random，the experimental group 40 cases，continuous drip mirabilite solution with closed negative pressure drainage technology，the control group，40 cases of continuous drip saline combined with closed negative pressure drainage technology，compare two groups of patients with wound granulation tissue growth after debridement，improve postoperative pain，wound up to second stage suture time，wound healing after suture time，treatment cost，etc.Results The score of wound granulation tissue growth in the experimental group was（3.97±0.42），significantly better than the control group（2.25±0.44），and the wound healingtime was（11.75±1.69）d，significantly shorter than thecontrol group（16.4±2.74）d.The postoperative pain score of the experimental group was（2.87±0.36），which was significantly lower than that of the control group（4.05±0.85）.The healing time of the experimental group was（7.15±1.63）d significantly shorter than that of the control group（10.27±2.89 d）.The frequency and cost of dressing change in the experimental group were significantly lower than those in the control group，and the above differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Continuous drip of Glauber′s salt solution combined with negative pressure closed drainage technology can significantly promote the rapid recovery of abdominal infectious wounds，reduce the burden on patients，save medical resources，and provide a more cost-effective solution for clinical treatment of abdominal infectious wounds.

［Key words］ abdominal infectious wound；mirabilite solution；vacuum seal drainage

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.023

中图分类号：R632

文献标识码：A

基金项目：江西省卫计委中医药科研课题（20171383）；江西省教育厅科学技术研究项目（GJJ180151）

作者单位：1.南昌大学第二附属医院胃肠外科，江西南昌，330006；2.中山大学附属第六医院胃肠、疝和腹壁外科，广州510665

*通讯作者：宗振，Email：ndefy16133@ncu.edu.cn

Corresponding author：ZONGZhen，ndefy16133@ncu.edu.cn

（收稿日期：2019-09-26）

仿生物电刺激促进妇科腹腔镜术后肠道功能恢复的成本效果分析

雷瑞霖1， 龙腾飞#1， 范葵2， 谢小倩1， 陈亚肖1， 丁淼1， 谢梅青*1， 朱玉叶*1

2019, 19(06):  751-754.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.024

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仿生物电刺激促进妇科腹腔镜术后肠道功能恢复的成本效果分析

雷瑞霖1， 龙腾飞#1， 范葵2， 谢小倩1， 陈亚肖1， 丁淼1， 谢梅青*1， 朱玉叶*1

［摘要］ 目的 探讨仿生物电刺激对促进妇科腹腔镜术后肠道功能恢复的成本-效果分析。方法 收集2018年8月至2019年3月于中山大学孙逸仙纪念医院就诊的100例妇科腹腔镜下妇科肿瘤术后患者作为研究对象，随机分为对照组49例患者按妇科术后常规护理；研究组51例在常规护理的基础上进行仿生物电刺激促进肠蠕动方案研究，对两组患者的首次排气时间、术后住院天数以及住院总费用进行成本效果分析。结果 研究组排气时间比对照组早，两组患者的总有效率为96.1%、69.4%，差异有统计学意义（P＜0.001），住院时间及住院总费用较对照组明显减少，成本效果比分别为36.38元，38.53元，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 仿生物电刺激肠蠕动方案能有效促进肠道功能恢复，加速术后排气，成本低，效果好。

［关键词］ 仿生物电刺激；腹腔镜术后；肠道功能；成本分析

妇科手术功能性胃肠道并发症与腹部手术本身相关，而术后常出现的胃肠道功能紊乱是影响患者恢复的重要因素之一，如术后腹胀甚至继发性肠梗阻［1］。加速康复外科理念（ERAS）在妇科肿瘤患者的实施有利于缩短住院时间、降低整体医疗成本和提高患者满意度［2］。这种多学科团队协助和患者参与其目标导向的功能恢复计划的措施在不断完善和优化中，能够量化的、无创的、依从性高的补充方案是ERAS的理念［3］。

研究发现，胃肠道的特定区域，可以驱动胃肠平滑肌收缩、控制胃肠道基本生物电节律，即胃肠道起搏点［4］。动物模型中，胃肠起搏显示出有效地调节胃排空、肠转运和吸收［4］。近10年来，由于植入式装置等新技术的应用，以及在治疗胃轻瘫和病态肥胖方面取得的良好效果，这种电刺激胃肠道受到了越来越多的的关注，成为治疗胃和小肠疾病的一个有吸引力选择［5］。本研究就术后应用仿生物电刺激促进肠蠕动方案进行成本效果分析。本研究通过应用仿生物电刺激促进肠蠕动方案，观察该方案促进妇科肿瘤腹腔镜术后患者恢复的效果及行成本分析。

1 材料与方法

1.1 病例资料

选取妇科腹腔镜或宫腹腔镜联合术后患者51例，均为女性，年龄为21～53岁，平均年龄为32岁。随机选取49例作为对照组，年龄为20～53岁，平均年龄为34岁。研究组和对照组的在年龄和手术方式均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者术前均经过腹部B超检查进行确认，排除胃肠等器质性病变，必要时腹部平片，CT，胃肠镜等手段进一步检查。本研究经过中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会批准（编号：2019-KY-035），研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

研究组和对照组在术前均按照腹腔镜手术进行准备：服用导泻剂、禁食至少8个小时，手术当天全天禁食。

1.2.1 对照组按妇科腹腔镜术后常规护理。

1.2.2 由于麻醉药物代谢的半衰期是6～8小时［6］，因此在妇科腹腔镜术后常规护理的基础上，对研究组患者在术后6～8小时麻醉药物肠道蠕动抑制的作用逐渐消退后进行经皮仿生物电刺激促进肠蠕动方案研究（选择法国杉山PHENIX盆底康复治疗仪PHENIX USB4，采用A1，A2，B1三通道，如图1）方案为85 HZ，脉宽250μs的电流。将电极片（规格：50×50 mm，插线式）六片对称分别贴于患者腹部皮肤（升结肠、横结肠、降结肠对应体表位置，沿大肠走向按正极负极分别与机器连接）研究过程中电流从正极电极片到负极电极片，=升结肠对应电极片首先启动电刺激后停止，转而横结肠对应电极片有电流通过，一段时间停止后，再到降结肠对应电极片，按照大肠走行依次交替启动传导电流，模拟肠道节段性蠕动进行电刺激，=总操作时间20分钟。电流强度以患者舒适不觉疼痛范围内的最大刺激强度（小于50 mA）。



图1 法国杉山PHENIX盆底康复治疗仪PHENIX USB4，肠道解剖及经皮电极片放置示意图

1.2.3 观察指标 ①比较两组患者术后排气时间。②临床疗效：有效为肛门排气于术后24 h内，无效为肛门排气发生于24～72 h［7］。有效率（%）=有效例数/总例数×100%。③对比术后住院天数及住院总费用。

1.2.4 成本确定 成本包括直接成本、间接成本和隐性成本。其中，直接成本是指提供医疗服务所需费用，包括诊疗费、试剂费及检查费等；间接成本是因检测导致不能正常工作而损失的费用；隐性成本指病痛和意外引起的费用。本研究中间接成本和隐形成本的计算具有不确定性，故均不予考虑，只计算研究方案中每位受试者的直接成本。利用CEA寻找达到检测效果时，成本最低的检测方案。成本-效果比（C/E）采用单位效果所花费的成本来表示。根据《广州地区公立医院基本医疗服务项目价格》标准，利用仿生物电促进肠排气研究单次研究费用为40.8元，术后二级护理费用为23.8元/天。术后24小时未排气常规给予临床干预，包括甲硫酸新斯的明注射液肌肉注射9.22元、开塞露0.85元、肛门上药5.2元、灌肠19.43元、盐酸曲马多注射液12.49元、氟比洛芬酯注射液21.95元，静脉注射4.72元（一次一支，一天两支）、酒石酸布托啡诺注射液、镇痛泵等，此外住院总费用涉及实验室诊断、影像学检测、西药费、其他费用等，由于无法精确得知，故在此只比较总住院费用。

1.3 统计学处理用SPSS20.0软件进行数据分析

正态分布资料以均值和标准差显示，两组比较采用t检验；非正态分布资料以中位数和四分位间距显示，两组比较采用秩和检验；分类资料以率表示，分类变量采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组间的手术方式分布及各临床指标比较

两组患者在手术方式上无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究组与对照组的术后排气时间比较研究组的术后排气时间较对照组的短，中位排气时间相差4 h，差距具有统计学意义（P＜0.01）；研究组与对照组的术后住院天数比较研究组的术后住院天数四分位间距短于对照组，差距具有统计学意义（P＜0.01）；研究组的住院总费用的中位数、四分位间距均明显低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 研究组与对照组的手术方式分布比较



住院时间/d MED IQR术后排气时间/h MED 16 20 LP+HP 28 21研究对照7 3 1 18 295 8 3 1 20 046 IQR总费用/元MED IQR 3 718 6 013 χ2 P值手术方式LP 23 28 1.451 0.158＜0.01

2.2 成本-效果分析

根据成本确定，研究组与对照组术后均采用二级护理23.8元/天，仿生物电40.8元，术后24小时未排气行临床干预合计费用100.53元，研究组有效例数49例，成本为3 165.4元，无效2例，成本为330.26元，合计成本为3 495.66元，有效率为96.1%，C/E为36.38；对照组有效例数34例，成本为809.2元，无效15例，成本为1 864.95元，合计成本2 674.15元，有效率为69.4%，C/E为38.53。见表2。

表2 成本-效果分析



注：*研究组与对照组间差异有统计学意义（χ2=12.617，P＜0.001）

组别 例数 成本（C，元）C/E研究组对照组51 49 3 495.66 2 674.15效果（E，%）*有效49（96.1）34（69.4）无效2 15 36.38 38.53

2.3 敏感性分析

为了解参与分析的数据如发生变化时对结果的影响，增加判定结果的可靠性，进一步行CEA的敏感性分析。假设将成本下降10%，其他不变，研究组成本-效果比依然明显低于对照组。见表3。

表3 敏感性分析



组别研究组对照组例数51 49成本（C，元）3 146.09 2 406.74效果（E，%）96.1 69.4 C/E 32.74 34.68

3 讨 论

本研究方法根据肠道蠕动的节段性运动特点，根据大肠的解剖走形对应的体表位置，放置电极片，并且分别节段式的交替刺激。本刺激方案，一方面可以促进腹部肌肉收缩，改善局部血液循环，刺激肠蠕动，加速肠道功能恢复；另一方面，电刺激同时作用于神经，能使胃肠神经兴奋，促进胃肠消化液分泌和改善胃肠血液和淋巴的循环［8-12］。

本研究中，研究组与对照组在患者年龄及手术方式具有同质性。术后研究组采用仿生物电刺激治疗后，排气时间早于对照组4小时。术后24小时内排气的治疗效果（96.1%）也明显高于对照组（69.4%）。不仅缩短了患者腹胀的不适时间，也减少了因此增加的医疗工作量。早期排气后，研究组患者可尽早恢复正常饮食，加快术后康复，缩短住院时间。因此，仿生物电刺激在促进肠道功能恢复方面，有一定优越性。

本研究经统计分析发现研究组的成本效果比为36.38元，即研究组治疗方式使得每一个患者有效排气的成本是36.38元，即使是在电刺激增加了治疗成本的情况下，总体成本效果比仍低于对照组的38.53元。敏感性分析中，成本下降10%，其他不变，研究组成本-效果比仍然明显低于对照组，说明达到相同治疗效果是，研究组的治疗费用低于对照组。此外，本研究中两组患者治疗无效后，用于干预的药物价格低廉，而实际临床用药或者措施成本更高，另外疼痛延长了镇痛泵的使用，也增加了干预成本。因此，仿生物电刺激治疗促进术后肠道功能恢复具有成本低，效果更好，成本效果比低的优势。更进一步，加快患者术后恢复，减少各种感染及并发症的出现缩短住院时间，可减少临床工作量，加快周转率，也可以节约国家的医疗开支。

此外，仿生物电刺激在用于治疗妇科相关疾病如盆腔炎、产后子宫复旧不良［13］、缓解痛经、术后镇痛［14］、改善术后机体血液动力学等方面均体现出良好的治疗效果。本研究中仿生物电刺激均采用经皮电刺激方式，不产生热量及大幅度肌肉运动，在临床应用中具有良好的延伸性，操作简单易行，患者体验好，效果佳且无不良反应。因此，在恰当掌握适应症和禁忌症，推广术后仿生物电刺激治疗促进肠道功能恢复，能加速术后康复。

综上所述，仿生物电刺激技术能够促进妇科腹腔镜术后患者肠道功能恢复成本低，效果好，具有无创、无副作用、操作简便易行的优势。

参考文献

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Cost-effectiveness analysis of mimic bioelectrical stimulation in promoting intestinal function recovery after minimally invasive gynecology surgery

LEI Ruilin1，LONG Tengfei1，FAN Kui2，XIE Xiaoqian1，CHEN Yaxiao1，DING Miao1，XIE Meiqing1，ZHU Yuye1
Department of Gynaecology，Sun Yat-sen Memorial Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510287，China

［Abstract］ Objective Exploring the cost effect of bioelectrical stimulation on promoting postoperative intestinal function recovery.Methods A total of 100 patients with minimally invasive gynecological laparoscopic surgery were enrolled at Sun Yat-Sen Memorial Hospital of Sun Yat-Sen University from August 20 to March 2019.They were randomly divided into control group（n=49）according to routine nursing after gynecological laparoscopic surgery；51 patients in the experimental group were using the bioelectrical stimulation on the basis of routine nursing.The cost-effectiveness analysis of the first exhaust time，postoperative hospital stay and total hospitalization cost of the two groups of patients was carried out.Results The exhaust time of the patients in the experimental group was 4h earlier than that of the control group.The total effective rates of the treatments in the two groups were 96.1%and 69.4%with significant difference（P＜0.001）.The hospitalization time and total hospitalization cost were significantly lower than that of the control group，and the cost-effect ratio were 36.38 RMB and 38.53 RMB，respectively，with significant difference（P＜0.05）.Conclusion Mimic bioelectrical stimulation of intestinal peristalsis can effectively accelerate intestinal peristalsis and promote intestinal function recovery，which is with a high cost-effective.It is a promising clinical treatment for Enhanced Recovery after surgery.

［Key words］ mimic bioelectrical stimulation；minimally invasive surgery；intestinal function；cost-effectiveness analysis

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.024

中图分类号：R656

文献标识码：A

基金项目：粤至善【2018】01003

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院妇科肿瘤，广州210289

*通讯作者：

朱玉叶，Email：2464970501@qq.com

*共同通讯作者：谢梅青，妇产科学博士，中山大学孙逸仙纪念医院妇产科主任医师，Email：mqxie123@163.com

#共同第一作者：龙腾飞，Email：longtengfei811@163.com

Corresponding author：XIE Meiqing，mqxie123@163.com

（收稿日期：2019-10-21）

糖皮质激素在脓毒症治疗中免疫调节机制的生物信息学探索

顾杨1， 张文达2， 施旖旎1， 李莉1*

2019, 19(06):  755-759.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.025

摘要 ( )   PDF (4338KB) ( )  

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糖皮质激素在脓毒症治疗中免疫调节机制的生物信息学探索

顾杨1， 张文达2， 施旖旎1， 李莉1*

［摘要］ 目的 探索糖皮质激素用于脓毒症患者引起的差异表达基因。方法 从GEO数据库下载基因芯片数据集，按照糖皮质激素治疗前后分为两组，通过数据处理后筛选出差异基因，再经过功能通路富集（GO、KEGG、GSEA）及蛋白相互作用网络（PPI）筛选出关键基因。结果 两组数据共筛选出685个差异基因，GO、KEGG、GSEA与PPI主要富集到粒细胞活化及免疫应答通路等，基因FPR2、RETN、HMA1、UBB、TFRC、RUMX1参与广泛的基因间调节作用。结论 生物信息学技术有助于对脓毒症免疫药物治疗机制的认识。

［关键词］ 糖皮质激素；脓毒症；免疫治疗；生物信息学

随着临床研究的深入，免疫系统在脓毒症发病过程中的认识得到不断提高，治疗的重点在于重建机体的免疫平衡状态，方法涵盖了多个方面：抑制固有免疫，清除内毒素，增强调节免疫等［1-3］。然而，脓毒症免疫治疗相关的临床研究结论并不一致，潜在有效的免疫治疗药物在动物模型中得到了较好的结果，在人体中仍需研究来进一步证实，而且在不同的个体患者中也表现出不同的应答反应［4-6］。因而，免疫治疗方案只有进行合理的选择，才能使得患者具有最大的获益，而这需要更多的临床证据来证实。

现有的生物标记物并不能很好地解释临床结局的异质性，基因芯片生物信息学技术能够帮助我们更好的了解疾病发生发展的过程，既往研究分析了脓毒症与正常人体之间的基因表达差异性［7-9］，然而对于药物干预治疗后引起的变化未得到证实。本研究通过检索基因数据集，获取糖皮质激素用于脓毒症治疗中的基因表达变化，进一步地认识免疫调节相关的网络，从而为免疫治疗在脓毒症患者中的应用提供更多的依据。

1 资料与方法

1.1 数据获取及处理

从公共数据库（gene expression omnibus，GEO）（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）中通过关键词“sepsis”、“immune”检索并整理出有关脓毒症患者的基因芯片表达数据集：GSE106878，采用Illumina human-6 v2.0 expression beadchip平台，该基因芯片数据集来自外周血标本，包括了24例脓毒症患者接受糖皮质激素治疗前和24例脓毒症患者接受糖皮质激素治疗后的基因表达阵列。

1.2 差异基因表达分析

采用R软件及limma、ggplot2、pheatmap软件包对原始数据进行对数标准化处理，按照配对样本来进行表达矩阵的分析比较，再进行差异表达基因的筛选（P＜0.05，FC＞｜logFC均值｜+2sd），最终得到糖皮质激素治疗前与治疗后的差异表达基因，取交集后获得上调及下调的差异基因集进行后续的下游分析。

1.3 差异基因的功能富集分析

采用R软件及clusterProfiler软件包对脓毒症患者差异表达基因的进行京都基因与基因组百科全书（KEGG，Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）的通路富集和基因本体论（GO，Gene Ontology）的功能富集。用enrichplot软件包进行基因集富集分析（GSEA，Gene Set Enrichment Analysis）获取基因通路富集信息。

1.4 蛋白质相互作用分析

利用基因与蛋白质相互作用检索数据库（STRING-DB，https：//string-db.org/）进行基因数据集相关蛋白质的相互作用分析（PPI，protein-proteininteractionnetwork），主要筛选出与免疫、转录、凋亡相关的基因。

2 结 果

2.1 差异基因分析

经过对糖皮质激素组进行配对数据集的筛选，获得糖皮质激素组的富集分布图，基因存在明显的富集分布（图1），其中上调基因332个，下调基因353个，且上下调基因分布基本均匀（图2）。



图1 基因富集分布的热图

2.2 差异基因GO分析结果

差异基因进行GO功能富集分析，结果显示，排名前8的生物进程为：①免疫反应中的中性粒细胞激活；②中性粒细胞活化；③中性粒细胞脱颗粒；④中性粒细胞介导的免疫；⑤吞噬作用；⑥白细胞活化的调节；⑦吞噬作用的正向调节；⑧细胞因子产生的正向调控（图3）



图2 基因富集分布的火山图

2.3 差异基因KEGG分析结果

差异基因富集的通路主要涉及造血细胞系、吞噬作用、脂代谢等（图4）



图3 GO功能富集

2.4 GSEA富集分析结果

GSEA主要富集的通路有：蛋白质消化与吸



图5 a GSEA富集通路

2.5 PPI分析结果

685个差异基因通过STRING分析后得出免疫应答、粒细胞活化等为主要功能富集（图6a，6b），FPR2、RETN、HMA1、UBB、TFRC、RUMX1等基因编码的蛋白质与多种蛋白存在相互作用关系，在收、药物代谢-细胞色素P450、趋化因子信号通路等（图5a，5b）。网络图中占据了较为核心的位置。



图4 KEGG通路富集



图5 b GSEA富集通路

3 讨 论



图6 a PPI网络图



图6 b PPI内关键基因的功能、通路富集

脓毒症是目前临床常见的急危重症疾病，具有复杂的病理生理过程，既往研究表明感染作为初始发病因素，随后激活机体的固有免疫，通过正反馈调节产生级联反应导致了过度炎症反应，后期由于炎症介质的耗竭和免疫细胞的凋亡而进入免疫抑制状态。在炎症反应过度激活与免疫抑制理论的支持下进行了脓毒症的免疫治疗，其中IL-1抗体、IL-6、TNF-α拮抗剂等免疫抑制药物进行早期干预治疗，然而多中心的前瞻性临床试验并未得到理想的结果［10，11］。免疫激活疗法如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、IFN-γ、IL-7和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI），激活患者的免疫潜能有望改善脓毒症患者的临床结局［12-15］。糖皮质激素具有抗炎作用，有双向调节和免疫反应的作用，而糖皮质激素在脓毒症中的应用一直存在争议［16，17］。

目前免疫治疗在脓毒症中的应用多为单药治疗，尚缺乏免疫联合治疗的临床研究，而影响开展免疫联合治疗的原因是多方面的。首先，脓毒症的发生发展的机制仍然不明，治疗后的免疫应答反应也缺乏灵敏度及特异度较高的监测指标，从而致使临床上很难对脓毒症的治疗反应进行有效的监测［18］。其次，目前开展的临床研究得出的研究结论尚无法进行明确的解释，免疫治疗效果在不同患者的结局表现未能得到现有免疫伦理很好的解释。此外，已有的研究表明免疫治疗的联合应用也会带来不良副反应的发生率增加［19］，这些原因都给临床上开展脓毒症的免疫联合治疗带来困难。

本研究主要通过分析脓毒症患者经糖皮质激素治疗前后的48例配对样本，进行差异基因的筛选及GO、KEGG、GSEA及PPI功能通路的富集分析，结果主要显示了糖皮质激素参与粒细胞的活化及免疫调节的过程，结合本研究的数据采集于患者接受糖皮质激素治疗后24小时，提示可能参与了脓毒症免疫调节的激活。本研究从基因水平上观察到糖皮质激素在机体免疫调节产生的激活作用，为探索免疫治疗应答的临床生化监测指标提供了可能的思路。本研究由于未能结合转录组、蛋白组、单细胞测序来进一步获取药物在基因表达产生的作用，因而具有一定的局限性。随着生物信息技术的发展，对免疫调节药物作用机理的认识将得到不断加深，为未来脓毒症的免疫联合治疗提供更多的依据。

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Bioinformatics exploration of immunoregulatory mechanism of glucocorticoids in the treatment of sepsis

GU Yang1，ZHANGWenda2，SHIYini1，LILi1
1.Department of Emergency Medicine，Sun Yat-sen Memorial Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510289，China；2.Department of Medical Imaging，Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China.

［Abstract］ Objective To explore the differential expressed genes（DEGs）in sepsis patients treated by glucocorticoids.Methods The gene chip datasets were obtained from the Gene Expression Omnibus（GEO）database.Then the common differential genes were carried out for later analyses according to the glucocorticoid treatment.The genes were analyzed by Gene ontology（GO），pathway enrichment analysis（KEGG，GSEA）and Protein-protein interaction（PPI）network forscreening out key genes.Results A total of 685 genes in the two groups were identified as DEGs（P＜0.05），and GO，KEGG，GSEA and PPI were mainly enriched into granulocyte activation and immune response pathways.The genes of FPR2，RETN，HMA1，UBB，TFRCand RUMX1 were involved in a wide range of intergenic regulation.Conclusion Bioinformatics technology contributes to the understanding of the mechanisms of immunotherapy for sepsis.

［Key words］ glucocorticoid；sepsis；immunotherapy；bioinformatics

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.025

中图分类号：R605.97

文献标识码：A

作者单位：1．中山大学孙逸仙纪念医院急诊科，广州510289；2．广东医科大学影像学系，广东湛江524000

*通讯作者：李莉，Email：lil3@mail.sysu.edu.cn

Corresponding author：LILi，lil3@mail.sysu.edu.cn

（收稿日期：2019-10-19）

病例报道

髓外硬膜下脊膜瘤延误诊断1例

卢冬焱， 杨波， 尹飚， 蒋柒

2019, 19(06):  760-762.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.026

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·病例报道·

髓外硬膜下脊膜瘤延误诊断1例

卢冬焱， 杨波， 尹飚， 蒋柒

［关键词］ 椎管；脊膜瘤；磁共振成像；手术；病理

1 病历介绍

患者，女，52岁，2018年6月前无明显诱因出现右膝关节疼痛及麻木感，当时在广州某大医院门诊X线片提示右膝关节退行性变，诊断为“右膝骨性关节炎”，给与消炎镇痛药内服、膏药外用。疗效不显，于活动后症状加重，休息可缓解。在广州某区人民医院就诊，予行腰椎X片及CT检查后，诊断为“腰4-5椎间盘突出症”，予以保守治疗后，上述症状无明显缓解。2个月后患者自觉上述症状较前加重，伴右侧腰部平面以下麻痛，久站及行走活动后明显。2018年9月1日来我院住院进一步诊断治疗。体格检查：生命体征正常，跛行、扶入病房，脊柱僵硬状，脊柱无明显侧凸、旋转及成角畸形。腰椎活动稍受限，双下肢直腿抬高试验加强试验（-），股神经牵拉试验（-）。乳头平面以下，右侧皮肤痛觉过敏，右侧膝反射亢进，双侧跟腱反射正常。双下肢肌力为Ⅲ～Ⅳ级；病理反射征未引出。辅助检查：外院腰椎MRI示腰4-5椎间盘膨出并向右后方突出（图1）。初步诊断为“腰椎间盘突出症”。2018年9月1日行胸椎MRI+增强扫描检查示：胸2-3椎间盘水平左侧髓外硬膜下脊膜瘤（图2）。



图1 外院腰椎MRI示腰4-5椎间盘膨出并向右后方突出，右侧侧隐窝变窄，右侧神经根稍受压



图2 胸椎MRI胸2-3椎间盘水平左侧髓外硬膜下见一类圆形稍短T1等T2信号影，大小约0.9 cm×0.9 cm×1.2 cm（最大截面左右径×前后径×上下径），病灶边界清晰，呈宽基底与脊膜相连，邻近上下方蛛网膜下腔增宽，增强扫描呈明显均匀强化，冠状位增强可见“硬脑膜尾征”，相应水平脊髓受压并向右侧移位，脊髓T2WI信号稍增高

经过积极的术前准备，2018年9月11日在全麻下行胸2-3全椎板切除术+椎管内肿瘤切除术+椎弓根钉棒系统内固定术。气管插管全麻，取俯卧位，头托固定，头颈部略前曲，使手术位置位于最高点，以颈7～胸4棘突为体表定位，取后正中切口（按棘突方向进入），长约10 cm。切开皮肤、皮下组织后，分离棘突两侧骶棘肌显露颈7～胸4棘突、双侧关节突关节及椎板。透视再次确认胸2～胸3椎体，用磨钻磨开胸2、胸3椎体的两侧椎板，暴露椎管与硬脊膜，并用椎板咬骨钳协助进一步扩大开窗范围；电生理监测显示脊髓反应正常。硬膜囊显露清楚后，正中旁开0.3 mm双侧细线悬吊，尖刀纵行切开硬膜。细线悬吊应使已切开的硬膜保持适当张力，使硬膜囊边缘向上、向外牵开，以阻止硬膜外血液流进蛛网膜下腔。剥离肿瘤组织时避免脊髓或神经根受到过度牵拉。神经剥离保护下进一步划开硬膜约3 cm，见硬膜下有1个约1 cm×1 cm×1 cm鱼肉状、质中肿物，与周缘无明显粘连，脊髓被压迫至前侧。仔细轻柔剥离周缘后完整取出游离肿物，送病理检查。监测脊髓反应正常后0号丝线连续缝合硬脊膜。完成后再次监测脊髓反应，显示正常。C形臂X线机透视下予胸2、胸3双侧拧入椎弓根钉（长为40 mm，直径5.5 mm；万向，由强生（上海）医疗器械有限公司提供），双侧分别以纵棒连接。透视见螺钉满意，术毕安返病房。术后病理报告：（胸2-3椎管内髓外硬膜下）梭形肿瘤细胞较一致弥漫分布于组织内，可见砂粒体形成；免疫组化：PR（+，50%）；S-100（2+）；Vimentin（2+）；Ber-EP4（-）；EMA（+）；Ki-67（index10%）；P53（野生型），结合免疫组化，符合（胸2-3椎管内髓外硬膜下）过渡型（混合型）脊膜瘤，WHOⅠ级（图3）。术后48小时内拔除引流管，佩戴支具适当下床活动。10天伤口拆线，出院。伤口一期愈合。循序渐进让病人开始进行腰背肌肌力锻炼，并佩戴支具逐渐坐起及下床行走日常生活。术后1周复查胸椎正侧位片：胸2-3椎椎弓根内固定术后改变，内固定影在位，无松脱或移位，胸2、胸3椎板切除。（图4）。

采用视觉模拟评分法（VAS）评估患者术前、术后及末次随访时的腰腿疼痛情况；采用日本骨科协会（JOA）评分改善情况评估手术的临床疗效（表1）。术后3个月返院复查，患者乳头平面以下感觉正常，双下肢肌力提高至V级，未出现大小便失禁，也无其他不适。复查胸椎正侧位片示：胸2-3椎弓根内固定术后改变，内固定螺钉棒系统未见松动、移位、折断等，胸2、3椎板切除，余附件清晰，未见异常（图5）。



图3 胸2-3椎管内髓外硬膜下病变组织（HE染色×10） 直径1.5 cm灰白碎组织标本3a；可见砂粒体形成3b；报告为梭形肿瘤细胞（3c），结合免疫组化：PR（+，50%）（3 d）；符合脊膜瘤，WHOⅠ级



图4 术后复查胸椎正侧位片术后1周（4a，4b）及术后3个月余（4c，4d）片示胸2-3椎椎弓根内固定术后改变，内固定影在位，无松脱或移位

表1 该患者手术前后JOA评分和VAS评分



JOA评分腰痛VAS评分术前10 8术后1周19 5末次随访21 3

2 讨论

2.1 延误诊断问题

患者的临床表现从膝关节、腰部到右侧乳头平面渐进性感觉减退、麻木，曾考虑为“右膝骨性关节炎”、“L4-5椎间盘突出症”，MRI发现肿瘤的最终检查。脊膜瘤（meningioma）是一种良性脊髓肿瘤，起源于蛛网膜的帽状细胞或硬脊膜的成纤维细胞。脊膜瘤占椎管内肿瘤的10%～30%［1］，85%的脊膜瘤位于髓外硬脊膜下［2］，以中老年女性好发，多数病灶小于3 cm。形态较规则，以宽基底附着于硬脊膜，以半丘状或椭圆形多见［3］。其有效的治疗方法是手术治疗，目的是：①尽可能除去病灶；②维持即时的或永久的脊拄稳定性；③恢复或保留充分的神经功能、防止脊髓压迫；④缓解疼痛［4］。椎管内硬膜下肿瘤在临床上不属于常见病，且多起病隐匿，髓外硬膜下肿瘤多为良性，呈局限性生长，其典型症状是逐渐进展的节段性损害，根性疼痛出现早且明显，常由一侧开始。髓外硬膜下肿瘤引起的感觉障碍呈上行性发展，即从肢体远端逐渐向近端发展［5］。本例患者就是从膝关节症状、体征开始，逐渐上移，这也是首次诊断为右侧膝骨性关节炎之故。部分患者可出现躯体背侧疼痛卧位加重，夜间痛，功能障碍平面与退变平面不吻合，持续性腰背痛保守治疗不缓解。因起病隐匿，且其典型症状与脊柱退变性疾病的症状类似，许多患者在早期就诊时被误诊为椎间盘突出症、椎管狭窄症等退变性疾病而漏诊；且很多髓外硬膜下肿瘤患者合并退变性疾病，诊断将变得更加困难，WolfgangBonn在其论文中提到被诊断为退变性疾病的患者有0.5%最终被诊断为椎管内肿瘤［6］。本例患者也是第二次误诊为腰椎间盘突出症。多数患者按照腰椎间盘突出症或退变性疾病进行对症处理，如止痛和理疗等保守治疗方法，经治疗无效后复查时发现椎管内肿瘤的存在，但此时因肿瘤体积已变大，神经受压时间过长造成难以恢复性的损伤。因此，查体及询问病史应仔细认真，合理应用MRI，做出正确诊断，避免误诊和漏诊［7］。报道本例的另一目的也是要密切随访类似的患者，尽早明确诊断，及时精准治疗。

2.2 治疗问题

手术切除椎管内脊膜瘤能改善患者的症状体征，提高生活质量，但是必须考虑肿瘤切除中、切除后脊柱稳定性，将手术对脊柱稳定性的影响降到最低很重要。全椎板切除术+钉棒系统内固定该术式是在全椎板切除术基础上采用钉棒系统固定脊柱缺失骨性结构的节段［8］。该手术的优点在于弥补因为切除肿瘤而行全椎板切除术后脊柱不稳定或变形的缺点。尤其是在多节段脊髓肿瘤的切除［9］、椎间孔和椎旁附件等其他原因所致术前脊柱存在不稳定时［10］，可以取得较好疗效，并且可靠的内固定有利于术后早期活动、功能康复和后期脊柱稳定，从而达到快速康复外科的目的。

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doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.026

中图分类号：R681.5

文献标识码：A

作者单位：广州医科大学附属第三医院脊柱外科，广州510150

通信作者：卢冬焱，Email：664601131@qq.com

（收稿日期：2019-07-14）

综述

循环肿瘤细胞在乳腺癌新辅助化疗中的应用进展

王永南1， 严珊珊2*

2019, 19(06):  763-766.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.027

摘要 ( )   PDF (1232KB) ( )  

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·综 述·

循环肿瘤细胞在乳腺癌新辅助化疗中的应用进展

王永南1， 严珊珊2*

［摘要］ 病理学完全缓解（pCR）是乳腺癌新辅助化疗患者生存获益的指标，并作为加速新辅助化疗药物审批的替代终点指标。但目前常见评估新辅助化疗疗效的方法，如临床触诊和影像学（乳腺超声、乳腺X线摄片、乳腺MRI等）存在局限性，因此寻找新的生物学指标预测乳腺癌新辅助化疗的疗效及预后以便于为下一步的精准治疗提供参考依据。循环肿瘤细胞（CTC）是一种由原发肿瘤组织脱落入血循环的肿瘤细胞，是一种新型的“液体活检”的肿瘤生物标记物。目前CTC可以通过无创方式替代组织样本进行病理诊断、疾病监测、分子测序等，不仅可以动态监测，还可以用于判断预后。利用CTC建立个性化癌症治疗方案，是实现乳腺癌精准治疗重要而可靠的途径。本文综述循环肿瘤细胞在乳腺癌新辅助化疗的应用进展。

［关键词］ 乳腺癌；新辅助化疗；循环肿瘤细胞

国外研究显示，大约30%乳腺癌患者接受新辅助化疗（Neoadjuvant or primary chemotherapy，NAC）［1］。乳腺癌新辅助化疗可以降低肿瘤分期，增加根治甚至保留乳房手术的机会；杀灭亚临床播散病灶，降低全身微转移及局部复发；能有效的评估肿瘤细胞对化疗药物的敏感程度，指导术后辅助化疗。

病理是评估乳腺癌新辅助化疗疗效的最佳手段，病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）指乳腺病灶和腋窝淋巴结所有切片均无浸润性癌残留，可见残留的导管内癌成分，新辅助化疗后达pCR的患者的预后优于未达pCR的患者的预后［2，3］。NSABP B-18 提示 pCR 患者 5年的 DFS为 85.7%［2］，JAMA Oncology中报道了一项大型回顾性临床研究显示新辅助化疗后乳腺病灶和腋淋巴结达pCR的患者10年总生存（overallsurvival，OS）为90%［4］，可见乳腺癌新辅助化疗后达pCR的患者预后良好。2012年美国食品和药物管理局（FDA）认为pCR是乳腺癌新辅助化疗患者生存获益的指标，并将pCR作为加速新辅助化疗药物审批的替代终点指标［5］。因新辅助化疗后非pCR乳腺癌患者的预后较差，目前国际上对此类病人进行后续强化治疗，CREATE-X和KATHERINE研究结果证实，新辅助化疗后非pCR的三阴性乳腺癌或Her-2乳腺癌患者术后给予卡培他滨或T-DM1（一种新型抗体-药物偶联物）强化辅助治疗可改善三阴性乳腺癌或Her-2乳腺癌患者的预后［6，7］。2019年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南和美国NCCN指南建议对于非pCR的三阴性乳腺癌和Her-2阳性乳腺癌患者术后于强化辅助治疗。故需寻找新的生物学指标预测乳腺癌新辅助化疗的疗效及预后以便于为下一步的精准治疗提供参考依据。

1 评估乳腺癌新辅助化疗疗效的方法

临床触诊和影像学（乳腺超声、乳腺X线摄片、乳腺MRI等）是目前早期评估和预测乳腺癌新辅助化疗的疗效常见的方法。研究显示在乳腺癌新辅助化疗2周期后经临床触诊评估为临床完全缓解率（clinical complete response，cCR）为9.8%而术后病理缓解率仅为6.7%；经影像学评估临床疗效达cCR的患者有18.2%～20.6%，但实际上手术后病理完全缓解率达 29.0%～38.4%［2，8］，经影像学评估临床疗效达无效（SD+PD）的患者有22.9%，但术后病理学评估无效的达39%［3］。可见临床触诊和影像学在早期评估和预测乳腺癌新辅助化疗的疗效仍存在一定的局限性。还有一些研究通过新辅助化疗前后乳腺癌病灶穿刺组织的免疫组化指标如Ki-67等表达水平变化来预测新辅助化疗后的疗效，研究显示新辅助治疗后病灶穿刺的Ki-67表达变化可能与新辅助化疗疗效相关［9］；另一些研究尝试在新辅助后通过真空辅助旋切活检乳腺癌病灶组织活检来直接通过病理学评估新辅助化疗的疗效［10］。但是检测Ki-67的方法没有规范化的标准以及这些方法是有创的，限制临床上广泛推广。所以，目前需要无创的、更为精准的预测乳腺癌新辅助化疗后的病理完全缓解率的技术和指标。

2 液体活检在乳腺癌中的应用

目前无论是乳腺癌确诊还是分子分型指导下的个体化治疗，均需要组织标本。但是肿瘤组织取材具有明显局限性：①不能动态监测肿瘤状况；②肿瘤异质性使得活检结果存在偏倚；③创伤性造成取材困难［11］。而液体活检主要是以患者的体液作为肿瘤活检的样本，捕捉和检测的对象包括体液中的循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）和外泌体（Exosome）。与标准的组织活检相比，液体活检具有以下优势：创伤小、样本容易获取、可重复性、实时判断疗效、动态调整治疗决策等。2016年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上给出的数据结果显示，液体活检和传统组织活检的一致性良好（摘要号LBA1501，6月7日报告）。

3 循环肿瘤细胞在乳腺癌中的应用

循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）是一种由原发肿瘤组织脱落入血循环的肿瘤细胞，在外周血中存活的CTC数量很少，通常为1～102/ml［12］。以CTC技术为代表的“液体活检”是一种新型的肿瘤生物标记物。2014年Lancet Oncology发表研究显示20个临床试验纳入1944例转移性乳腺癌患者，治疗前用CellSearch方法进行了CTC计数，911位患者治疗前CTC计数超过了5个/7.5 mL。与CTC计数低于5个/7.5 mL的患者相比，治疗前计数水平高的患者无进展生存期和总生存期更短［13］。SWOG S0500试验显示大约75%的转移性乳腺癌患者血液中可以检测到循环肿瘤细胞，转移性乳腺癌患者在一线化疗后大约50%出现血液中CTC计数上升，CTC计数升高提示预后不佳，疾病进展快。但立刻更换不同的化疗方案不会提高患者的总生存期或减缓疾病的进展［14］。我国江泽飞教授的一项项多中心、双盲、前瞻性临床研究针对中国转移性乳腺癌（MBC）女性患者，研究发现基线CTC数目仍是晚期乳腺癌预后的独立因素，该研究表明对于中国转移性乳腺癌患者，CTC计数可提供较为确切的预后信息［15］。

2010年美国癌症联合委员会AJCC制定的《肿瘤分期指南》（《Cancer Staging Manuel》）第七版中，首次把CTC列入TNM分期系统，作为一个新的M分期（远端转移）标准，列为cM0（i+）分期，cM0（i+）分期定义为：无任何转移性临床症状或体征，无远处转移的临床或影像学证据，但通过分子检测或显微镜检，在循环血液、骨髓或其他非区域淋巴结组织中发现肿瘤细胞或≤0.2 mm的微小转移灶。2017年AJCC第八版更新时，CTC已正式进入肿瘤分期系统中，指南还将CTC列为继ER/PR、Her-2、Ki-67和肿瘤组织学分级四项生物学指标之后的又一项乳腺癌预后评估工具；指南还认为晚期乳腺癌外周血CTC≥5个/7.5 mL，早期乳腺癌外周血CTC≥1个/7.5 mL提示预后不良。2017年乳腺癌NCCN指南引入CTCcM0（i+）分期，进一步完善肿瘤分期系统。2019年NCCN指南进一步指出在转移性乳腺癌中若一线化疗后CTC数量持续增加，则预示着具有较差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌年会上公布了《2019 CSCO乳腺癌诊疗指南》，首次将循环肿瘤细胞（CTC）写入中国指南，并明确提到：“CTC是指从恶性肿瘤原发部位脱落，通过血管或淋巴系统进入血液循环的细胞，它能够反映肿瘤组织的情况，也可以用无创方式替代组织样本进行病理诊断、疾病监测、分子测序等，不仅可以动态监测，还可以用于判断预后”。利用CTC建立个性化癌症治疗方案，是实现乳腺癌精准治疗重要而可靠的途径［16］。

4 循环肿瘤细胞在乳腺癌新辅助化疗中的应用

德国Rack团队研究检测了2026例新辅助治疗前以及1429例新辅助治疗后的患者标本，以≥1个CTC/7.5 mL外周血为阳性标准，结果为435例（21.5%）新辅助治疗前的患者呈CTC阳性，330例（22.1%）新辅助治疗后患者呈CTC阳性。相关性分析显示，基线CTC阳性与更差的预后有关，进一步多因素分析证实基线CTC状态是DFS和OS的独立预测因素［17］。2012年Lancet发表的一篇研究显示在302例早期乳腺癌（Ⅰ～Ⅲ期）中采用CellSearch检测CTC，CTC检出率为24%，中位随访35个月，结果显示：检出CTC预示无进展生存率、总生存率下降，早期复发率上升；在检出CTC的患者中，15%（11/73）出现复发；未检出CTC的患者的复发率为3%（7/229）。在随访2年后，无CTC的患者的无进展生存率为98%，有≥1个CTC的患者为87%［18］。该研究预示对早期乳腺癌患者检测循环肿瘤细胞（CTC）或许能预测复发和生存的概率，并有助于确定哪些患者可能需要额外治疗。BEVERLY-1和BEVERLY-2研究纳入152例非转移性T4d局部晚期乳腺癌患者，用CellSearch分析系统检测患者血液中的CTC，新辅助化疗前39%患者血液中检测到CTC≥1/7.5 mL，4周期新辅助化疗后仅有9%的患者血液可检测到CTC。中位随访43个月，基线检出CTC（≥1 CTC/7.5 mL）与更短的3年无病生存率相关（39%［可检出］vs 70%［不可检出］）。该研究显示，检出CTC在接受新辅助化疗的局部晚期乳腺癌患者生存中具有较强的预后价值，新辅助治疗后达到pCR且基线无CTC检出的局部晚期乳癌患者，3年OS生存率极佳（94%），提示CTC计数可成为乳腺癌预后研究的一项分层因素［19］。

CTCS能否预测新辅助化疗疗效的研究并且较少且结论存在争议［20，21］。Azim等学者发可检测的CTC的HER-2阳性乳腺癌患者中观察到pCR发生率的数值降低［22］；而法国研究者Bidard等研究收集了1 574例新辅助化疗前及1 200例手术前的早期乳腺癌患者数据，25.2%的新辅助化疗前患者可检测出1个或多个CTC，CTC计数对pCR无影响［23］。

5 前 景

目前大部分检测CTC的技术是基于Cellsearch系统，Cellsearch系统的一般抽取7.5 mL外周静脉血检测CTC，早期乳腺癌的CTC检出率较低，约为21%～24%［17-19］。Cellsearch系统较低的CTC检出率限制了CTC在早期乳腺癌领域的进一步研究。CellCollector循环肿瘤细胞采集器通过留置针将CellCollector置于肘部静脉血管内30分钟，过滤大量患者血液来收集CTC，特异性捕获CTC，利用免疫荧光染色进行CTC鉴定，可同时进行蛋白水平肿瘤特异性标志物检测及基因水平检测，从而克服目前检测CTCS的技术瓶颈。Tobias M等人通过对比CellCollector技术和CellSearch技术检测84例肺癌病人外周静脉血的循环肿瘤细胞，发现CellCollector第一次使用检出率63%，第二次使用检出率60%；而CellSearch检出率为27%［24］。李建斌等人用CellCollector检测转移性乳腺癌的CTC，发现其灵敏度 74.8%，特异性 100%［25］，可见 CellCollector技术检测患者外周静脉血的循环肿瘤细胞具有检出率高、纯度高检测分析等优点。

鉴于CTC检测技术的进步，有利于进一步提高CTC的检出率和提高CTC的纯度以及下游检测。因此，CTC应用于乳腺癌新辅助化疗仍需进一步研究。

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Progress in the application of circulating tumor cells in neoadjuvant chemotherapy for breast cancer

WANGYongnan1，YANShanshan2
1.Department of Breast Diseases Center；2.Department of pathology，Women and Children Hospital of Guangdong，Guangzhou 511400，China

［Abstract］ Pathologic complete response（pCR）is an indicator of survival benefit in patients with neoadjuvant chemotherapy for breast cancer，and serves as a surrogate endpoint for accelerating the approval of neoadjuvant chemotherapy.However，there are currently common methods for evaluating the efficacy of neoadjuvant chemotherapy，such as clinical palpation and imaging（mammography，mammography，mammography，etc.），so it is necessary to look for new biological indicators to predict neoadjuvant chemotherapy for breast cancer.Efficacy and prognosis can be used as a reference for the next step of accurate treatment.Circulating tumor cells（CTC）is a tumor cell that detaches from the primary tumor tissue into the blood circulation and is a new type of“liquid biopsy”tumor biomarker.At present，CTC can replace tissue samples by non-invasive methods for pathological diagnosis，disease monitoring，molecular sequencing，etc.，which can be used for dynamic monitoring and prognosis.Using CTC to establish a personalized cancer treatment program is an important and reliable way to achieve accurate treatment of breast cancer.This article reviews the progress in the application of circulating tumor cells in neoadjuvant chemotherapy for breast cancer.

［Key words］ breast cancer；neoadjuvant chemotherapy；circulating tumor cells

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.027

中图分类号：R737.9

文献标识码：A

作者单位：广东省妇幼保健院1.乳腺疾病防治中心；2.病理科，广州511400

*通讯作者：严珊珊，E-mail：yanshanshan2009@163.com

Corresponding author：YAN Shanshan，Yanshanshan@163.com

（收稿日期：2019-09-03）

预防性肠造口还纳术后切口疝的发生率、危险因素及预防进展

黄灿彬1， 戎祯祥1，2*

2019, 19(06):  767-775.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.028

摘要 ( )   PDF (1250KB) ( )  

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预防性肠造口还纳术后切口疝的发生率、危险因素及预防进展

黄灿彬1， 戎祯祥1，2*

［摘要］ 造口部位切口疝（SSIH）是预防性肠造口还纳术后常见的远期并发症之一，也是病人二次手术的主要原因之一，不仅给病人带来二次手术的痛苦，且修补后有一定的复发率。然而，国内临床医生对肠造口还纳这一术式较高的术后SSIH发生率未予重视，未能从预防性肠造口还纳术的手术特点来分析其危险因素。本文就肠造口还纳术后SSIH的发生率、危险因素和预防进展作一综述，以期提高临床医生对SSIH的认识和重视。

［关键词］ 肠造口还纳术；切口疝；危险因素；预防性手术

造口部位切口疝是特指预防性肠造口还纳术后在原造口部位出现的切口疝，国外有关文献报道其发生率在1.7%～36.1%之间［1］。预防性肠造口术常应用于具有吻合口瘘高危因素的病人，其可以减轻吻合口漏发生后的症状和降低死亡率。在我国由于结直肠癌等肠道疾病发病率的增高［2］，接受预防性肠造口术的病人也随之增加，特别是低位直肠癌有保肛意愿的病人。预防性肠造口改变正常的排便途径，对病人的生活及心理造成一定的影响，因此，通常在术后3个月左右行造口还纳术［3］，术后原造口部位切口疝发生的风险随之而来。SSIH临床表现为站立时在原造口切口处包块的突出，伴或不伴有隐痛、牵拉下坠感等不适，甚至有出现肠梗阻和嵌顿疝的风险。切口疝形成后不能自愈且会随病程的增加而增大，对于有症状的病人推荐手术治疗，但手术修补的长期复发率较高。在目前SSIH较高发生率的背景下，了解SSIH的发生率、危险因素显得尤为重要，有助于为将来降低其发生率提供理论依据。

1 SSIH的发生率

随着以预防性肠造口还纳术后SSIH发生为主要研究结果的报道逐渐增多［4-16］，SSIH以较高的发生率呈现在人们的眼前，其发生率在5%～34.6%之间，不同研究所报道的发生率受研究对象的差异性、SSIH的检测方法和随访时间的影响。超声和CT等影像学检查对切口疝的检测率高于一般体格检查，有利于发现无症状的微小SSIH［11］。SSIH作为预防性肠造口还纳术后常见的晚期并发症之一，其中位检测时间为8个月左右［14］，因此对于一些随访时间较短的研究，也会低估SSIH的发生率。Lambrichts等［1］对11篇关于SSIH的专项报道进行meta分析，得出预防性肠造口还纳术后SSIH发生率为17.7%，手术修补率为51.4%。SSIH较高的发生率和修补率增加病人二次手术的痛苦和费用，促使临床医生开始重视SSIH的发生并分析相关的危险因素，同时SSIH预防手术也在陆续开展，例如：补片预防性加强腹壁强度的预防性手术。

2 危险因素

切口疝被认为是切口早期愈合失败的结果［17］，是由于腹壁切口的筋膜和（或）肌层未能完全愈合，在腹内压力增大的作用下形成的［18］。目前文献报道认为SSIH高发生率最明确的主要危险因素是肥胖［4-9］。造口旁疝［4］、造口脱垂［4］、高血压病［4，5，14］、造口类型［4，8］、疝既往史［7］、还纳间隔时间［7］、开放手术［7］、浅表切口感染［15］、中线切口疝［14］、糖尿病［8，13］、年龄［7，8］、急诊手术［8］等因素也可能与SSIH的发生发展有关。

2.1 病人自身因素

在诸多危险因素中，肥胖是与SSIH的发生发展最明确的危险因素［4-9］。肥胖病人肥厚的皮下脂肪增加缝合过程中观察和操作的难度、术后容易脂肪液化使得原本缝合紧密的切口产生松动、腹部周径增大引起切口所受到更大的切向力［9］，均会增加切口疝发生的风险。糖尿病病人的高糖内环境、免疫功能的改变、晚期糖基化终末产物诱导炎性因子干扰胶原的合成、内皮组细胞数量及功能的降低阻碍新生纤维血管形成等均会引起切口的延迟愈合［19］，从而增加SSIH发生的风险。而高血压病对SSIH发生率的影响尚不清楚，目前有3 篇文献报道两者存在统计学关系［4，5，14］，可能与高血压病继发的慢性微血管改变会减少组织灌注进而引起伤口愈合延迟有关［4］。有疝手术史和伴随中线疝的肠造口还纳病人增加SSIH发生率可能提示着疝的发生发展存在相似的病理生理学基础，如：Ⅰ/Ⅲ型胶原蛋白表达的失平衡［20］、MMPs/TIMPs和炎症信号的紊乱等［21］。

2.2 手术相关因素

预防性肠造口还纳术切口特点：①与普通的剖腹手术的线性切口不同，预防性肠造口还纳术切口为梭形，并且术中需切除部分造口周围组织，会引起筋膜的缺损致缝合张力过大。②切口类型为Ⅱ-Ⅲ类切口，切口感染率较高。③造口还纳前可能发生造口旁疝等造口相关并发症，导致腹壁出现失用性萎缩的病理改变。

造口旁疝和造口脱垂是肠造口术后常见的并发症，是造口术所特有的并发症，其发病率随还纳间隔时间的延长而增加［22］。造口旁疝发生后相应腹壁组织产生的废用性萎缩病理改变降低腹壁的顺应性和强度［23］，在对伴有造口旁疝的患者行肠造口还纳术时实际上同时进行“肠造口还纳+造口旁疝修补术”，术中切除多余疝囊后鉴于切口类型为Ⅱ-Ⅲ类，有较高的感染风险，国内普遍不予放置补片而行单纯缝合修补。单纯缝合修补术中因疝囊较大可能无法完全切除，将产生萎缩性病理改变的腹壁组织单纯缝合刚会形成一个薄弱点，术后疝复发率较高。造口旁疝属于一种特殊类型切口疝，其废用性萎缩病理病理改变与普通切口疝相同，预防性肠造口还纳同期行造口旁疝修补术后发生SSIH可以看作为切口疝单纯修补后的复发。在病人一般情况允许的情况下行肠造口早期还纳能有效降低造口旁疝等造口相关并发症［24］，进而降低SSIH的发生率。结肠造口还纳术SSIH的发生率高于回肠造口还纳术［8］，一方面与造口时结肠造口较大的腹壁切口引起筋膜缺损有关，另一方面结肠造口术后切口感染发生率较回肠造口高有关。结肠造口和回肠造口的选择基于造口手术时实际情况，但均建议筋膜切口尽可能小，以肠充许肠腔通过而不引起缺血为宜［22］。

术后切口感染已被证实为切口疝发生发展最密切相关的危险因素之一，切口感染后局部组织破坏会导致切口延迟愈合［17］，且感染切口愈合后形成的疤痕会影响腹壁的完整性和顺应性，增加切口疝的发生风险。令人意外的是对于预防性肠造口还纳术这一特定术式，目前术后切口感染是否与SSIH的发生有关尚不清楚。众多有关肠造口还纳术后SSIH发生的文献报道中，只有Oriel等［15］报道SSIH的发生与切口的浅表感染有关，其余报道则未能发现两者存在统计学关系，可能与以下两方面有关：①回顾性分析研究不能准确反映切口感染发生率，②术中使用切口皮肤使用荷包缝合（purse-string skin closure）使切口感染率明显降低，不能反映两者关系。关于肠造口还纳术中切口皮肤荷包缝合，Juratli等［25］对比回肠造口还纳术中皮肤荷包缝合与单纯间断缝合术后切口感染和SSIH的发生率，发现荷包缝合组术后切口感染率和SSIH的发生率均低于单纯间断缝合组，该研究反映切口感染可能与SSIH的发生存在关系。切口感染是否与SSIH发生存在关系仍有待大型多中心的前瞻性研究证实。

3 治疗现状

目前国内对预防性肠造口还纳术后发生SSIH的重视不足，SSIH按普通腹壁疝的标准治疗。手术修补是唯一有效的治愈方法，常用的手术方式有单纯缝合和使用补片的加强腹壁修补。2018年腹壁疝临床指南［18］指出：对于腹壁缺损最大径＜4 cm的小切口疝可予单纯缝合，但复发率较高；而对于缺损最大径＞4 cm的切口疝则推荐应用补片加强修补。但在Burger等［26］一项长达10年研究中发现补片修补的10年累计复发率高达32%，而单纯缝合组的复发率更是高至63%，切口疝修补的复发问题仍未得到很好的解决。在SSIH发生率和修补术后复发率高的情况下，在SSIH发生前应用补片术中加强腹壁强度的预防性手术成为一个不错的选择，相关研究也已证实其能在短期内有效降低SSIH的发生率［27-29］。

4 SSIH的预防

4.1 针对危险因素的预防

增加SSIH发生率的可能危险因素较多，对于患者的自身条件因素，如：年龄、体重指数等难以调控，临床上对于老年或肥胖病人可术后予腹带保护切口以降低SSIH的发生率。糖尿病病人高糖的内环境不利于切口愈合，而围手术期血糖是可能通过药物来调整的，控制血糖值在合理范围内虽不能抵消糖尿病对切口愈合的影响，但可以改善切口愈合的内环境，有利于糖尿病病人切口的早期愈合。高血压病增加SSIH发生的具体机制不明，初步认为与慢性微血管改变会减少组织灌注进而引起伤口愈合延迟有关［4］，目前高血压病引起的慢性微血管变化属于一个无法逆转和调整的因素。

预防性造口还纳术通常在造口术后3个月左右实施，而早期造口还纳不仅能提高病人的生活质量和降低造口护理成本［30］，并且能有效地降低造口旁疝等造口相关并发症，进而降低SSIH的发生率。预防性肠造口还纳手术为Ⅱ类切口，发生术后切口感染可能较高，术中严格无菌操作、术后加强换药仍是减少术后切口感染有效的预防手段。关于荷包缝合技术，Gachabayov等［31］经meta分析认为皮肤荷包缝合技术能有效降低术后切口感染率。皮肤荷包缝合与单纯间断缝合的区别主要在于，皮肤荷包缝合后切口表面存在一个皮肤“引流口”，不仅有利于及时发现切口感染及引流，进而早期进行干预处理，而且能改善皮肤疤痕形成，提高患者满意度［32］，但切口表面愈合所需时间会延长。

4.2 补片加强腹壁的预防性手术

在SSIH高发生率和切口疝手术修补复发率高的背景下，补片加强腹壁的预防性手术已在临床上陆续开展，包括合成补片和生物补片，并在降低SSIH的发生率上取得一定的临床效果。早在2007年Liu等［27］就将合成补片预防性地应用于肠造口还纳术中加强腹壁强度，结果补片组在不增加术后并发症的情况下SSIH发生率明显低于对照组。尽管目前的研究认为合成补片的应用安全的［33］，但Ⅱ类切口发生感染的概率较高，不可吸收补片一旦发生感染后可能面临着补片取出等问题，而生物补片有着可融入人体组织的特性，能有效降低不可吸收合成补片感染后持续存在的可能，因此生物补片在肠造口还纳术的Ⅱ-Ⅲ类切口中有着独特的优势，但价格昂贵［29］。从目前研究来看，补片加强腹壁能在不增加还纳术中及术后并发症的前提下降低SSIH的发生率，但不同文献所报道的SSIH发生率差异较大（5%～34.6%），对每一位造口还纳病人均进行预防性放置补片可行性较低，而对于具有SSIH高危因素的病人实施补片的预防性加强腹壁预防SSIH是值得推荐的，特别是肥胖病人。

SSIH的预防性手术除肠造口还纳术中放置补片加强腹壁外，Kevin等［34］对10名肠造口病人行预防性肠造口术中放置补片，并在还纳术中将补片修剪后再缝合以加强腹壁强度，在26个月的平均随访期后超声检查均未发现有SSIH。对于永久性结肠造口，欧洲疝学会建议使用不可吸收补片预防造口旁疝，但对于预防性造口则不推荐使用补片［22］。肠造口术中放置补片可降低造口旁疝发生率，不仅减少SSIH发生的危险因素，而且能在还纳术中将补片修剪后再缝合用于术中加强腹壁强度，但笔者认为在肠造口完成还纳之前，将补片暴露于Ⅱ～Ⅲ切口会明显增加补片感染的风险，安全性较低。

5 小结与展望

现有以SSIH为主要研究结果的文献所报道的SSIH的平均发生率约为17.7%，肥胖是与SSIH发生最为明确的危险因素，但大多数研究为回顾性的观察研究，尚不能准确反映其真实的发生率，SSIH的确切发生率及相关危险因素仍有侍将来更多高质量的前瞻性临床研究来验证。对于具有SSIH发生高危因素的病人在手术过程中预防放置补片加强腹壁以降低SSIH的发生率值得推荐，而术中应用补片加强腹壁以降低SSIH发生率的远期疗效值得期待。如何降低SSIH的发生率是未来预防性肠造口还纳术的研究重点和难点，而预防性放置补片加强腹壁将是一个热门的研究方向。

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Incidence，risk factors and progress in prevention of incisional hernia after stoma reversal

HUANGCanbin1，RONGZhenxiang1,2
1.Guangdong Medical University，Zhanjiang，524023，China；2.New Rongqi Hospital，Foshan Guangdong 528303，China

［Abstract］ Stoma site incisional hernia（SSIH）is one of the common long-term complications after stoma reversal，which is also one of the main reasons for the patient′s second operation.It not only brings the pain of the second operation to the patients，but also has acertain recurrencerateafter repair.However，domestic clinicians have not paid much attention to the high incidence of SSIH after stoma reversal，and failed to analyze the risk factors from the characteristics of stoma reversal.This article reviews the incidence，risk factors and prevention of SSIH after stoma.reversal，with a view to improving clinicians′understanding and attention to SSIH.

［Key words］ stoma reversal；incisional hernia；risk factors；preventive surgery

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.028

中图分类号：R656.2

文献标识码：A

作者单位：1.广东医科大学，广东湛江524023；2.佛山新容奇医院，广东佛山，528303

*通信作者：戎祯祥，E-mail：1968658928@qq.com

Corresponding author：RONGZhenxiang，1968658928@qq.com

（收稿日期：2019-10-15）

非侵入吲哚菁绿试验在肝脏外科的临床应用

陈敏强， 李文韬， 陈念平*

2019, 19(06):  771-775.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.029

摘要 ( )   PDF (1252KB) ( )  

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非侵入吲哚菁绿试验在肝脏外科的临床应用

陈敏强， 李文韬， 陈念平*

［摘要］ 非侵入方式的吲哚菁绿试验逐渐被接受成为肝脏外科围术期肝功能评估及手术治疗效果评价的重要方法。本文从吲哚菁绿的药代动力学、临床安全、检测原理及临床价值等方面对非侵入吲哚菁绿试验在肝脏外科的临床应用做一综述。

［关键词］ 吲哚菁绿试验；肝脏外科；临床应用；肝移植

1 概述

非侵入吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）试验的运用基本实现了20世纪50年代以来肝功能测定的两大主要目标［1，2］：尽量选用无创性方法；参数准确、动态地反映肝脏整体功能情况。近几十年的经验发现，以实验室检查为代表的肝功能静态检测方法对肝脏储备功能（受检者健存的所有肝实质细胞功能的总合）的反映存在明显的局限性。非侵入ICG试验逐渐被接受成为肝脏外科围术期肝功能评估及手术治疗效果评价的重要方法。本文就ICG试验在肝脏外科的临床应用及相关研究进展做一综述，使用“吲哚菁绿”、“肝储备功能”、“肝切除”、“肝移植”、“并发症”等关键词在 CNKI、万方、维普、SinoMed、PubMed及Springer数据库检索近三十年来的文献，包括个案报道、评论文章及临床研究等，通过筛选并整理成文。下文所述ICG试验多指非侵入性方式。

2 吲哚菁绿

2.1 药代动力学

ICG是一种水溶性、无毒安全的菁染料药，其分子式是C43H47N2NaO6S2，具有特定的光吸收峰。ICG通过注射进入静脉血管后主要经历两个路径［3，4］进行代谢：①约2%呈游离形式，被谷胱甘肽巯基转移酶（GSTs）转运到胆汁中，此过程较为迅速；②其余98%与血浆蛋白结合后被肝实质细胞通过载体摄取，再以游离形式通过小管膜排泄到胆汁。肝细胞载体对ICG存在高亲和力，考虑与载体和ICG分子结构的结合特异性相关［5］。ICG主要通过肝脏清除，血液中ICG清除速率与肝功能有直接相关性。但也有研究表明，ICG试验对显著肝损伤的敏感度要高于轻微的肝功能异常［6］。

2.2 临床安全

国内外尚未见大样本ICG不良反应的报道。ICG进入血管后，其亲脂性成分与血浆蛋白结合形成无毒性的复合体，在不改变蛋白质结构的基础上也减少了色素染料的外渗和聚集。ICG发生分解反应时会释放出与分解产物相结合的单线态氧（又称激发态氧分子），通过热分解形成低毒性羰基化合物。单线态氧的存在使得ICG的最大使用剂量存在限制，文献报道ICG的半数致死量（Median Lethal Dose，LD50）为50至80 mg/kg，当ICG用量低于2 mg/kg时几乎无毒，而临床使用的标准剂量为0.25至0.5 mg/kg。基于此，ICG的临床安全得到保证。值得注意的是，临床使用的ICG试剂成分中含有碘，不适用于碘过敏患者，否则易导致皮疹、休克、肺水肿等过敏反应。ICG清除遵循一级动力学规律，在血液中按指数规律递减，20分钟的血浆清除率可达到97%，即使有微量的ICG残留也能充分保证多次注射的安全性。此外，ICG不经肾脏代谢而对肾脏无负担，同样适用于肾功能不全人群。

2.3 检测原理与参数

ICG试验以色素稀释法和脉搏分光光度测定法（Pulse Dye Densitometry，PDD）为基本原理［7］，即利用组织动脉血造成的组织透射光的搏动，测定血液中色素ICG和血红蛋白浓度（Hb）比值，这较以往连续血液采样方法更有优势［1］。Hb值可通过血生化检验获得，通过与色素浓度比的乘积可以测定血液ICG的浓度。ICG注射到静脉血管后，通过对动脉血液的连续监测可获得色素密度谱（DDG）。目前多选用805nm和940nm的波长进行检测是因为ICG在805nm有最高的光吸收率而血红蛋白在此两个波长的吸光度都对氧饱和度不敏感。国内常用观测参数主要为吲哚菁绿15分钟保留率（ICGR15）和血浆清除率（ICG PDR），文献中使用的参数不一［8］（详见表1）。

表1 ICG试验常用参数表



参数ICGR15 ICGPDR ICGK CLICG ICGt1/2备注注射15分钟后ICG的保留率每分钟ICG消除的百分比消除速率常数单位时间血浆内ICG的体积清除量ICG半衰期参考范围0～10 18～25 0.158～0.232 500～700 3～5单位%%/min/min mL/min min

2.4 检测影响因素

即使ICG的测量足够敏感，临床运用中同样要对ICG试验对肝脏储备功能的反映抱以谨慎态度。影响ICG清除的因素主要包括肝脏血流量、肝实质细胞摄取能力、胆汁排泄、血浆蛋白及转运载体蛋白等因素，考虑与其药代动力学相关（上文已述）。患者血流动力学的稳定对结果的解读至关重要，诸多因素例如饮食、运动、体位变化、昼夜节律、部分药物（主要为扩血管类药物）的使用、病理情况例如肝脏局部因素（门脉高压、血栓）及全身因素（严重失血、甲亢）等都可通过影响肝脏血流量影响ICG试验结果。胆道情况是影响ICG清除的另一重要因素。胆红素在肝细胞的转运过程中和ICG竞争相同的转运载体，因此将胆红素称为ICG的竞争性抑制剂，即当血清胆红素水平大于3 mg/mL或51 mmol/L时，ICG值降低10～20%。因此，在评估胆道梗阻患者的ICG结果时应充分考虑胆红素带来的影响以避免不必要的临床失误。文献也报道了ICG清除的负责转运蛋白即有机阴离子转运多肽1B3（OATP1B3，基因符号SLOC1B3）活性同样会对检查结果有所影响［9］。Stehr［10］等人的研究表明，在高动力性猪内毒素血症模型中，ICG的血浆消失率未能准确替代直接短期内胆汁ICG排泄测量，即在早期急性炎症条件下应谨慎解释ICG血浆清除率的正常值。

3 临床价值

ICG试验作为一种敏感方法被临床医师接受为肝脏储备功能静态评估方法的有效补充。我们将其在肝脏外科的作用归结于以下三个方面：①准确评估围术期不同时间点的肝脏功能；②协助治疗方式（肝部分切除、肝移植、介入等）的选择以降低术后并发症（尤其是肝功能衰竭）的发生（具体详见表2）；③预测长期预后。

3.1 肝硬化

门静脉高压症是慢性肝病的严重后果，是导致肝硬化相关临床并发症的原因。Pind M L［11］等人的研究发现，ICGR15与不同程度肝硬化患者的肝静脉压力梯度（Hepatic Venous Pressure Gradient，HVPG）之间存在明显相关性，即ICG R15可用于对代偿性肝硬化患者显着门静脉高压程度的间接评估。Møller［12］等人的研究发现 ICG R15 能够反映肝硬化和门静脉高压症患者的肝衰竭程度，对存活率具有一定的预测价值。临床应用中，无创性ICG试验是围术期肝功能和循环灌注动态评估的有效方法，ICG PDR和ICG R15是预测术后肝功能障碍的敏感指标，在危重患者生存率的预测方面同样价值突出［2］，即ICGR15值越高则肝功能障碍的发生率越高。Haegele［13］等人报道ICG PDR＜17%/min或ICGR15＞8%，能够准确预测术后并发症的发生。Hsia［14］等人的研究也表明，ICG R15=14%是最大程度分离肝硬化患者的截止水平，优于之前的10%标准［15］。在术后ICG试验检测的时机选择方面，术后第1天在预测术后肝功能不全发生的价值突出［13］，也有学者提出术后第3天也具有重要意义［16］，这可能与术后第3天肝功能开始恢复存在关联。

表2 肝脏部分切除术适应症（ICG R15）



备注Child A级肝功能情况ICGR15＜10%10%≤ICGR15≤19%20%≤ICGR15≤29%30%≤ICGR15≤39%可选择手术方式肝段数量≤4个的肝切除术肝段数量≤3个的肝切除术单肝段切除单纯肿瘤剜除术①Child A级，ICGR15＞14%患者肝切除手术风险增大；②一般认为，ICG R15＞40%是肝脏切除手术的禁忌症，但存在争议。

2.2 肝移植

肝移植是终末期肝病患者治疗的最后手段，关于移植标准国外主要选用Milan标准、UCSF标准等，国内主要有杭州标准、上海复旦标准、三亚共识等。除了各标准中的移植要求，通过准确评估肝脏有效储备功能以评估手术风险和术后并发症的发生是题中应有之意。我们将ICG试验在肝移植方面的作用归结于以下几个方面。

2.2.1 肝移植供体、受体及移植时机的选择Wesslau［17］等人的研究表明，ICG试验可能有助于对肝供体移植物的质量进行评估：ICG PDR值为15%/min是判断供体是否合格的截止点，ICGPDR大于 15%/min 适合供体捐肝。Ecochard［18］等人在一项针对560例列入肝移植等待名单患者的研究表明，ICG可能有助于对这些患者进行移植排序，即ICG试验在对移植前死亡率、患者肝移植后的生存率方面的预测价值要高于MELD评分。在此研究的560例患者中，73例在等待期间死亡，438例成功完成移植。Oellerich［19］等人的研究表明，流量依赖性动态肝功能试验例如ICG试验结合传统肝功能评估方法例如Child-Pugh评分更加有利于对移植候选人和移植时机的确定。他们同样发现，ICGt1/2是与术后1年生存率显著相关的其中一个独立变量。

2.2.2 预测术后并发症及急性排斥反应 ICG试验被认为可预测肝移植术后并发症的发生。Vos［20］等人的研究表明，未发生并发症的患者普遍ICG PDR值较高，预测术后早期并发症发生率的术中ICGPDR值的最佳截止点为23.5%/min，其敏感度为72.4%，特异性为71.0%。与此不同的是Levesque［21］等人的研究，在对肝移植术后患者连续5天测量ICGPDR值，他们发现ICGPDR临界值为12.85%/min可预测术后严重并发症的发生，这与Schneider［22］等人报告的12.3%/min相近。其次，ICGPDR值也认为是预测急性肝衰竭（Acute Liver Failure，ALF）患者预后的早期、敏感指标。Merle［23］等人的研究共纳入25例ALF患者，其中16.7%的患者自行恢复，研究第1天自愈患者的ICG PDR平均值为（12.0±7.8）%/min，而未自愈患者的ICG PDR平均值为（4.3±2.0%）/min（P=0.002）。通过ROC分析，研究第1天ICG PDR值为6.3%/min的敏感性和特异性分别为85.7%和88.9%，可用于预测ALF的非自发结局。最后，Clements［24］等人的研究发现术后急性排斥反应的发生与ICG清除率具有相关性，考虑可能与急性排斥反应引起的肝脏血流量下降相关。

2.2.3 评价术后肝移植物功能及指导术后继续治疗 非侵入ICG试验被认为对肝移植术后早期结局有一定的预测价值。目前认为，肝移植术后第二天开展ICG试验在预测移植物预后的价值方面表现突出。Von Spiegel［25］等人的研究表明，参数ICG PDR值在预测方面的价值可能优于CL ICG。Plevris［26］等人的研究表明，ICGPDR＞200 ml/min 的患者肝移植术后肝功能均恢复正常，而ICGPDR＜200 mL/min的患者中有3例出现了移植失败。研究还发现，ICG清除与原位肝移植过程中活性氧中间体和中性粒细胞弹性蛋白酶的产生显著相关，即ICG是能够反映移植物再灌注损伤程度的早期标志物。分子吸附再循环系统（molecular absorbent recirculating system，MARS）被认为是治疗术后同种异体移植功能障碍的安全方法。Scheingraber［22］等人的研究发现，在移植物功能障碍（Graft dysfunction，GDF）接受MARS治疗的患者中，ICG PDR的监测要优于胆红素和凝血酶原（PT）的测定。Parker［27］等人的研究表明，ICG PDR能够协助肝移植患者选择适当剂量的免疫抑制剂他克莫司：术后第1天（再灌注后18小时）ICG K值与他克莫司血药浓度线性增加之间存在相互作用，即K值越大，他克莫司血药浓度随时间的增加越缓慢。

2.3 基于ICG的的综合评分和决策树

建立在ICG试验基础上的综合评分体系和决策树也得到广泛关注。2016年，日本Takashi Kokudo等人［28，29］提出一种新的术前肝功能评估方法：白蛋白-吲哚菁绿（ALICE）评分，该评分只包含白蛋白及ICGR15两项参数。研究表明，ALICE评分是术后预测长期和短期结果的简单方法。Feng，H L等人［30］发现ICG R15-MELD评分模型在预测ALF患者的短期预后方面要优于ICG R15，MELD评分和KCH标准。Zipprich，A等人［31］也同样发现ICG纳入MELD评分对肝脏血流量的估计更加准确，且新的MELD-ICG评分在预测中、晚期肝硬化患者的生存率方面优于MELD评分。Nagashima［32］在改良原先 Child-Pugh 评分基础上引入ICG R15参数，在评估慢性肝损伤患者手术风险方面更加敏感。Imamura［33］等人基于腹水、血清总胆红素水平、ICGR15三个变量建立的决策树在指导肝细胞癌患者肝切除术手术指征选择方面取得了极为有效的成果：在使用该决策树对685例HCC手术患者进行评估，术后仅1例发生死亡。同样，我国基于ICG的综合决策树运用越来越广泛，其在降低手术风险及术后并发症的作用得到认可。

3 结论

ICG试验作为肝脏全局功能的一种评估方法，其临床实用性得到认可。临床医生在运用过程中应熟悉各类因素对ICG结果的影响，综合评估各项参数的准确性，联合其他指标例如静态检测、综合评分模型及肝脏三维重建等也许能对临床决策提供更好的帮助。此外，ICG在肝脏外科的具体应用例如测量时机的选择、临床参数的运用等多来自于未被大型前瞻性研究证实的单中心研究，仍需进一步评估。

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Clinical application of non-invasive indocyanine green clearance experiment in liver surgery

CHEN Minqiang，LIWentao，CHEN Nianping
Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang，524000

［Abstract］ Non-invasive indocyanine green clearance experiment has gradually been accepted as an important method for perioperative assessment of liver function and evaluation of surgical outcome in liver surgery.This article summarizes the clinical application of non-invasive ICG clearance experiment from the aspects of pharmacokinetics，clinical safety，detection principle and clinical value of ICG.

［Key words］ ICGclearance experiment；liver surgery；clinical application；liver transplantation

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.029

中图分类号：R604

文献标识码：A

作者单位：广东医科大学附属医院，广东湛江524000

*通信作者：陈念平，Email：npc88@163.com

Corresponding author：CHEN Nianping，npc88@163.com

（收稿日期：2019-08-17）

外科护理

探讨脊柱手术器械清点的改进

张春燕， 李瑛， 冯丽君

2019, 19(06):  776.  DOI: 10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.030

摘要 ( )   PDF (1659KB) ( )  

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·外科护理·

探讨脊柱手术器械清点的改进

张春燕， 李瑛， 冯丽君

［摘要］ 目的 探讨减少脊柱手术器械清点失误，缩短清点耗时的规范化措施。方法 2016年7月-9月在我院实施的脊柱内固定手术158例，清点失误3例。采用鱼骨图分析法对造成失误的原因作分析。一方面根据原因分析制定改进措施；另一方面随机抽取脊柱内固定手术20台，测试清点耗时。2016年10月15日-2017年3月31日期间，落实所制定的改进措施（包括建立手术物品清点标准操作程序、精简手术器械、制订骨科脊柱手术外来器械分类包装指引、规范外来器械送货清点单、规范器械摆台）。同时观察所有施行的脊柱内固定手术器械清点失误发生情况，并于2016年11月～2017年3月随机抽取20例，记录手术器械清点耗时，以评估改进措施的成效。结果 改进措施落实后清点失误发生率（改进前后为1.9%vs 0%）及清点耗时（改进前后为187±17秒vs 138±12秒）均明显减少（P＜0.05）。结论 通过建立手术物品清点标准操作程序、精简手术器械、制订“骨科脊柱手术外来器械分类包装指引”、规范外来器械送货清点单、规范器械摆台——五方面的措施，可提高清点的可靠性及清点效率。

［关键词］ 骨科；脊柱手术；手术器械；清点

手术室的器械清点本是消除手术过程中安全 隐患的重要一环［1］，在实际工作中确有发生清点失误，如2016年7月～9月在我院施行脊柱内固定手术158例，发生清点失误有3例。Shah等［2］进行的一项大型研究数据表明，虽然2009年美国32 672例小儿外科手术中只发生1例手术异物遗留（retained surgical items，RSIS）（0.0031%），但是更多的研究认为严格执行标准化计数程序、寻找原因和完善相关制度、减少偏离常规做法（如紧急情况下）导致错误是避免RSIS对患者造成伤害的重要因素［3，4］。

很多医疗差错的危险因素仍不清楚，本研究针对骨科脊柱手术器械目前使用状态进行一些制度性分析，制定和改进相关措施。一方面，经过分析清点失误发生的原因，针对原因提出整改措施，包括严格执行标准操作程序（Standard Operation Procedure，SOP）并完善手术物品清点制度、设计并规范外来器械送货清点单、制作“脊柱外来器械打包指引”、精简手术器械、规范器械摆台等。另一方面，随机测试脊柱内固定手术20台，计算清点耗时。经过为时两周的改进，2016年10月15日起完成清点措施改进的落实。2016年10月～2017年3月期间，通过观察清点失误的发生，并随机检测脊柱内固定手术20台清点耗时，评价改进措施的成效，具体如下。

1 资料与方法

1.1 改进前清点失误发生情况

2016年7月～9月在我院实施的脊柱内固定手术158例，清点失误3例。通过查阅手术护理记录、科室存档的不良事件记录等文件，采用鱼骨图分析法对造成失误的原因作分析。

1.2 原因分析（图1）



图1 手术室器械清点差错鱼骨图分析法

1.3 清点耗时测试

随机抽取脊柱内固定手术20台，电子秒表测试并记录骨科脊柱同一手术器械包第1次清点时间（手术开始前）、第2次清点时间（体腔关闭前）、第3次清点时间（体腔关闭后）、第4次清点时间（皮肤缝合后）。计算20台手术每次清点所用时间。

1.4 制定整改措施

1.4.1 建立标准操作程序并完善手术物品清点制度 从清点前的准备、手术开始前、术中、关闭切口前、关闭切口后、器械离开手术间这6个时机做出具体要求、方法、标准。

1.4.2 设计并规范外来器械送货清点单，明确清点项目，方便清点，外来器械送货清单如下。

1.4.3 制订“骨科脊柱手术外来器械分类包装指引” 规定厂家按手术步骤将器械分类、分托送至供应室，植入物需用专用器械盒放置，如有螺钉空缺位置需用胶布封口；手术室骨科组制作课件对供应室人员进行培训，指导其按手术步骤将公司器械分类、分托进行清洁、包装、消毒。

1.4.4 精简手术器械 与脊柱手术组医生沟通、共同挑选，精简椎体手术常规器械；与厂家跟台人员沟通，精简公司器械。

1.4.5 洗手护士提前45分钟洗手，规范器械台摆置 明确规定洗手护士提前45分钟洗手摆台，制定统一、规范的摆台指引，对全科人员进行培训，拍摄规范器械摆台的视频，作为教学素材，发送至微信群学习。

1.5 实施上述改进后成效观察

2016年10月15日～2017年3月31日期间，观察所有本院施行的脊柱内固定手术器械清点失误发生情况，并于2016年11月～2017年3月中每月随机抽取4例进行手术器械清点耗时测试，方法同前并做好记录。

1.6 统计学处理

应用SPSS 17.0软件对所有数据进行分析，清点失误发生率比较采用卡方检验，清点用时比较采用t检验，P值＜0.05，具有统计学意义。

2 结果

2.1 发现和改进的问题

整改措施中，发现和改进的内容如下。

表1 发现的问题及整改的措施



序号1 2 3 4 5 6发现的问题外来器械未分类包装外来器械送货清点单不合理器械清点指引欠具体洗手护士整理器械时间不足无效器械多，不便整理、清点摆台无序，清点困难整改措施规定厂家将器械按手术步骤分类、分托送至供应室，设计并规范外来器械清点单建立标准操作程序并完善手术物品清点制定根据手术类型制定洗手护士提前上台时间，脊柱内固定手术提前45分钟，精简手术器械统一、规范摆台

2.1 改进后效果

2016年7月～2017年3月共443例脊柱内固定手术纳入研究，2016年10月初完成清点措施改进的落实，比较清点失误发生情况及清点耗时如表格1所示

3 讨论

本研究通过回顾性调查骨科器械失误的发生情况，分析引起上述失误的危险因素，通过原因分析制定改进措施，通过6个月时间的实践，比较改进前后的清点失误的发生率及清点耗时，发现改进后清点失误及清点耗时均有显著减少，初步证实上述改进是切实可行且行之有效的。但各医疗单位条件各不相同，医生的手术习惯各异，不同厂家不同型号的器械千差万别，本文重点就清点改进的共性问题做讨论。

表2 改进前后清点情况比较



P值手术例数发生清点失误次数占比%随机检测20台手术清点时间（均值±标准差，秒）改进前158 3 1.9 187+17改进后285 0 -00.02 138+1290.01-

3.1 建立标准操作程序，完善手术物品清点制度

外来器械是指由生产厂家、公司租借或免费提供给医院的可重复使用器械［5］。骨科脊柱手术器械是指骨科脊柱手术中使用的医疗器械，包括骨科脊柱常规器械和外来器械，存在数量多、种类多等特点，比起其他类型的手术，存在清点难度大，时间长的问题，更容易出现清点失误；2019年手术室护理实践指南指出：严格执行手术物品清点的操作规范，以防止手术物品遗留，保障手术患者的安全［6］。根据AORN建议防止手术患者异物遗留体腔的策略中必须包含3W和1H：它们分别是What、When、Who和How。使手术物品清点制度更完善，制定SOP［7］，在改善前，科室给出的《手术物品清点指引》不够具体，是通科适用的，没有针对性，导致护士盲目工作，效率低。于是，手术室骨科组针对骨科脊柱手术器械的特点，使用的规律等综合情况，明确规定清点内容及顺序、清点时机、责任人及清点方式，对清点程序中的关键控制点进行了细化和量化，并通过科会及微信群等方式对全科人员进行培训，制作流程图挂于手术间内，供操作者随时学习。通过培训，使手术室护士明确骨科脊柱手术器械清点的方式和要求，能够进行科学、规范地清点。

3.2 设计并规范外来器械送货清点单，明确清点项目，方便清点

改善前外来器械送货单多为送货多联复写纸，纸质薄，底色不清晰；内容复杂，项目繁多，护士清点过程中不易找到相应的项目清点，耗费不必要的时间。需要花较多时间填写专科器械的名称，清点时间明显延长，也很容易分散注意力，容易记录错误［8］。于是，我们设计了“外来器械送货单”，采用白色A4纸，底色清晰，规范为两部分内容：第一、眉栏部分：病人信息、手术医生、手术日期、厂家等项目；第二、清点内容：定位针、螺钉、螺丝、连接棒、横连、融合器、工具，清晰地列出器械的名称及数量，跟随器械打包消毒，开包即可进行双人清点，简单明了，提高清点效率，降低清点的失误率。

3.3 制订“骨科脊柱手术外来器械分类包装指引”，植入物采用专用器械盒放置，按手术步骤包装、消毒，方便护士整理、清点

由于外来器械数量多，种类复杂，供应室的老师不了解器械的使用情况，就会随机打包，不便于护士整理、清点器械；而且外来器械包内的螺钉、螺帽等植入物没有专用器械盒放置，容易丢失；于是，我们通过与厂家负责人多次协商、沟通最后达成共识并规定：术前由厂家按手术步骤分类、分托运送至供应室，植入物采用专用器械盒放置，螺钉空缺位置用胶布封口，避免丢失，方便清点；手术室骨科组制作相应的器械图谱并到供应室进行培训，指导供应室同事按手术步骤进行厂家器械的清洁、包装、消毒，方便护士整理、清点。

3.4 精简手术器械，便于整理、清点

无效器械过多，导致器械清点时间过长，不便于护士整理、清点。于是骨科组成员与厂家跟台人员、各教授共同沟通、挑选，减少多余的外来器械；跟各教授共同挑选、整理脊柱常规器械，精简了一部分不常用的器械，在满足手术需求的同时也减少了器械的总数量，器械包从原来两个包简化为一个包，便于护士整理、清点［9］。

3.5 提前45分钟洗手，规范器械台的摆置，物品定位放置，避免混淆，方便清点

由于洗手护士没按要求提前刷手摆台，加之巡回护士忙于其他工作，未能及时配合器械护士一同清点，造成清点过程比较仓促，极易发生清点差错；物品放置混乱：未清点物品与已清点物品没有明显分开放置，导致物品混淆，数目不清。于是，骨科组内部共同讨论骨科脊柱手术的摆台细节，制定统一、规范的摆台指引，对全科人员进行培训，并拍摄规范器械摆台的视频，作为教学素材，发送至微信群学习，方便护士随时学习。

3.6 研究局限性分析

文章主要分析围脊柱手术中防止手术室物品清点误差的问题，提出改进和实践应用，但内容缺乏研究在骨科手术相关风险因素中，如何避免清点错误发生。有些事件似乎是由于未能遵守这些标准造成的［11，12］，许多人认为这是可以避免的，但手术遗留物的发生原因以及如何预防都存在很大的不确定性，这些错误仍然存在［13，14］。Gawande等［3］报道54名患者，共61个残留异物。与对照组相比，残留异物的患者主要发生在进行紧急手术或手术程序发生意外变化时以及BMI较高者。本研究并没有考虑不同危险因素下的如何应对措施。

总之，本研究通过建立手术物品清点标准操作程序、精简手术器械、制订“骨科脊柱手术外来器械分类包装指引”、规范外来器械送货清点单、规范器械摆台——这五个方面的措施，降低骨科脊柱手术器械清点失误发生，缩短清点耗时，方法可供其他手术室专科及其他医疗单位参考。

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Investigation on improvement of spinal surgical instruments sort and count

ZHANGChunyan，LI Ying，FENGLijun
Operating Room of Sun Yat-sen Memorial Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510287，China

［Abstract］ Objective To explore the standardized measures to reduce the mistake in spinal surgical instruments sort and count，and also shorten the time-consuming of them.Methods From July to September 2016，158 cases of spinal internal fixation were performed in our hospital，and 3 cases of sort and count errors were found.Fishbone diagram was made to analyze the causes of the errors.On the one hand，according to the analysis of causes，improvement measures were designed；on the other hand，20 spine internal fixation operations were randomly selected to measure the sort and count time-consuming.Improvement measures——including establishment of standard operating procedure for surgical items sort and count，simplification of surgical instruments，to formulate“Guidelines for Classification and Packaging of Foreign Instruments for Spinal Surgery”，standardization of foreign instruments delivery inventory，and standardizing the items positioning on operation instrument table——had been taken during the period from October 15，2016 to March 31，2017.In the same period，the occurrence of sort and count errors in all spinal internal fixation operations were observed.And from November 2016 to March 2017，20 operations were randomly selected for surgical instruments sort and count time-consuming.From the observations above，the effectiveness of the improvement measures was evaluated.Results Both the occurrenceof errors（1.9%vs0%，beforeand after improvements）and thetime-consuming（187±17 seconds vs 138±12 seconds，before and after improvements）of surgical items sort and count are significantly reduced，after the implementation of the improvement measures.Conclusion Improvement measures on surgical items sort and count，as mentioned above，improved the sort and count reliability and efficiency.

［Key words］ orthopaedics；spinal surgery；surgical instruments；sort and count

doi：10.3969/j.issn.1009-976X.2019.06.030

中图分类号：R473.6

文献标识码：A

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院手术室，广州510287

通讯作者：张春燕，Email：reachon@163.com

（收稿日期：2019-09-27）