家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous pol-yposis，FAP）是一组以结直肠多发腺瘤为特征的常染色体显性遗传的综合征。除了结直肠病变，还可能合并先天性视网膜色素上皮增生、胃与十二指肠息肉、肝胚胎细胞瘤、骨瘤、中枢神经系统肿瘤、遗传性硬纤维瘤病、牙齿畸形和甲状腺癌等肠外病变。据文献统计，FAP合并甲状腺乳头状癌的发生率为2%左右，虽然FAP相关的甲状腺乳头状癌恶性程度低，预后良好，与一般甲状腺乳头状癌相比，其治疗原则并无特殊，但是FAP相关的甲状腺乳头状癌有其独特的形态学改变，甲状腺外科、影像科和病理科医生应该熟悉其病变特点，以免在临床工作中只诊治甲状腺乳头状癌，而遗漏FAP的诊断。笔者近期诊治一例FAP相关的甲状腺乳头状癌，报告如下。
1 病例资料
1.1 术前资料过程
患者为26岁女性，因体检发现双侧甲状腺肿物1月余入院，查体：右侧甲状腺可触及一大小约2.0 cm×1.0 cm肿物，甲状腺峡部可触及一大小约1.0 cm×0.5 cm肿物，左侧甲状腺可触及一大小约1.0 cm×1.0 cm肿物，以上肿物均质地韧，活动度差，边界尚清，表面光滑，无压痛，随吞咽上下活动。门诊彩超提示：甲状腺双侧叶及峡部多发肿物，考虑甲状腺癌可能，双侧颈部淋巴结未见异常肿大（图1-2）。细针穿刺细胞学（fine needle aspi-ration，FNA）：双侧甲状腺乳头状癌。患者入院后，给予完善相关检查，其中游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、均基本正常。
1.2 手术方法
患者完善术前准备后，限期在全身麻醉下行了甲状腺全切+中央区淋巴结清扫术。术中探查所见：甲状腺双侧叶多发肿物，较大者位于右侧叶，大小约2 cm×1 cm，均质地偏硬，但未突破甲状腺背膜。手术过程顺利，术后恢复良好，给予口服左旋甲状腺素片TSH抑制治疗。
2 结果
2.1 手术结果
手术后常规病理提示：“甲状腺右叶及峡部”甲状腺乳头状癌，共6处病灶，最大直径分别为：16 mm，14 mm，5 mm，3 mm，1.5 mm和1 mm；“甲状腺左叶”甲状腺乳头状癌，共7处病灶，最大直径分别为：9 mm，6 mm，5.5 mm，4 mm、2 mm、2 mm和0.5 mm（图3）；“中央区淋巴结”共7枚，均未见转移癌；本甲状腺乳头状癌为为筛状-桑椹状变异性，本病变类型同FAP相关，建议行结肠镜检查。
2.2 多器官筛查
患者初步诊断FAP相关的甲状腺癌后，针对结肠和常见的肠外病变部位给予系统的筛查。其中眼底镜发现先天性视网膜色素上皮肥大；胃十二指肠镜发现胃底有4枚息肉，取活检确诊为多发胃底腺息肉；电子结肠镜提示：结肠全段和直肠多发息肉，数量约数百枚，分段取活检确诊为：多发管状腺瘤。（表1）
2.3 家族史
以患者为中心，对其直系亲属病史进行详细了解。患者父亲健在，母亲死于结肠癌。患者有一个姐姐和一个弟弟，姐姐已婚，育有一子，弟弟未婚未育。患者父亲、姐姐、弟弟和侄儿行电子结肠镜筛查，结果均为阴性，但由于种种原因，未行APC（adenomatous polyposis coli）基因检测。
表1 FAP相关的甲状腺乳头状癌多器官筛查及结果
筛查部位视网膜胃和十二指肠结肠和直肠肝脏骨骼中枢神经系统牙齿皮肤和软组织乳腺子宫筛查手段眼底镜胃和十二指肠镜结肠镜CT ECT骨扫描MRI口腔检查体格检查彩超彩超筛查结果先天性视网膜色素上皮肥大息肉（四枚）息肉（数百枚）阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性
2.4 APC基因检测
取患者的外周抗凝血约300 μL，分别用Sanger测序法和MLPA法测序，然后与基因库正常的APC基因对比。检测到患者APC基因移码突变，突变命名为NM_000038.5：c.1875_1878del（p.N627fs*2）。第1875-1878碱基缺失使密码子阅读框改变，导致翻译出的蛋白提前终止。该突变在千人基因组及ESP6500数据库中未见收录，在家族性腺瘤性息肉病患者中有报道，根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南变异序列的分类，该突变为致病突变。
3 讨论
家族性腺瘤性息肉病是一组以结直肠多发腺瘤为特征的常染色体显性遗传的综合征，其主要病因为APC基因突变导致的蛋白表达异常，APC基因是一种抑癌基因，位于染色体位于5q21区域，其表达的APC蛋白主要功能为调节细胞增殖、迁移、粘着及染色体稳定等［1］。随着年龄增长，几乎100%会发生癌变。如果未行预防性结肠切除手术，则平均癌变年龄为39岁，平均自然寿命为42岁。由于FAP癌变率高，所以临床一经诊断，一般均应建议行预防性全结肠切除手术［2］。FAP除了典型的结直肠病变，还可能合并先天性视网膜色素上皮增生、胃与十二指肠息肉、肝胚胎细胞瘤、骨瘤、中枢神经系统肿瘤、遗传性硬纤维瘤病、牙齿畸形和甲状腺癌等肠外病变［3］。
1949年，Crail第一次报道了FAP相关的甲状腺癌，其发病率为FAP的1%～2%，中位发病年龄为25～28岁，男女发病比例为1∶3～4。1/3患者与FAP同时诊断，1/3患者先于FAP诊断，1/3患者迟于FAP诊断［4］。所以相关指南建议：FAP患者至少每年行一次甲状腺彩超检查，如果发现甲状腺结节直径＞1 cm，则行FNA检查，排除甲状腺癌［5］。反之，笔者认为：多灶性甲状腺癌特别是双侧叶和峡部均有病灶的患者，应该询问其有无结肠疾病家族史，如果病理学表现符合FAP相关的甲状腺癌，则需要行结肠镜检查和多器官筛查。本病例就是以甲状腺癌的病理学诊断为线索，完成了FAP的诊断，所以甲状腺外科、影像科和病理科医生应该熟悉FAP相关的甲状腺癌病变特点，以免在临床工作中只诊治甲状腺乳头状癌，而遗漏了FAP。
FAP相关的甲状腺癌在形态学上除了多病灶的特点，还有其非常独特的病理学改变，叫筛状-桑椹状改变（cribriform morular variant，CMV）。1994年，Harach等首次提出FAP相关的甲状腺癌具有独特的病理学改变［6］。1999年，Cameselle-Teijeiro和Chan报道了4例FAP相关的甲状腺癌，并将这种独特的病理学改变正式命名为CMV［7］。CMV的主要病理学特点是：①肿物边界清或不清；②构成复杂，以不同比例的乳头，筛状，实性，梁状，滤泡结构，伴散在分布的桑葚样结构组成；③筛状区域缺乏纤维血管间质，实性区域可见旋涡状的桑葚样结构，但缺乏角化或细胞间桥；④核分裂和坏死不常见；⑤缺乏胶质；⑥瘤细胞呈立方，柱状或梭形；⑦可见PTC样核特征（图4）。FAP相关的甲状腺癌的独特病理学改变是诊断FAP的重要线索和关键点，虽然CMV改变比较独特，但是由于该种病例国内外文献报道较少，病理科医生也应该熟悉和加强认识，以免遗漏FAP的诊断。
1986年APC基因首次由Herrera在一位患有直肠肿瘤及智力缺陷的Gardner综合征的患者染色体上发现，该患者的5号染色体长臂上有一段缺失［8］。随后发现APC基因是FAP的致病基因。APC基因是一个很大的管家基因，全长含有一个8538 bp的开放式可读框架，共15个外显子。APC蛋白与 β连环蛋白（beta-catenin）形成复合物，导致β连环蛋白降解。如果缺乏APC蛋白，过多的β连环蛋白就会在细胞核内的聚集（图5）。研究显示，APC基因的损失对细胞成长与细胞死亡之间的平衡有一定的影响，APC基因控制细胞数量。
总结如下，FAP相关的甲状腺乳头状癌在形态学上具有多灶性特点，筛状-桑葚状改变是其典型的病理学特点。临床中如果遇到疑似病例，应该详细询问家族史、行包括肠镜在内的多腺体筛查和检测APC基因。如果FAP诊断成立，应建议患者到胃肠外科行预防性结肠切除手术，以免延误诊治，影响预后。
参考文献
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［6］ Harach HR，Williams GT，Williams ED.Familial adenomatous polyposis associated thyroid carcinoma：a distinct type of follicu-lar cell neoplasm［J］.Histopathology，1994，25（6）：549-561.
［7］ Pradhan D，Sharma A，Mohanty S K.Cribriform-morular vari-ant of papillary thyroid carcinoma［J］.Am J Clin Pathol，2009，48（1）：134-142.
［8］ Herrera L，Kakati S，Gibas L，et al.Brief clinical report：Gard-ner syndrome in a man with interstitial deletion of 5q［J］.Am J Med Genet，1986，25（3）：473-476.
