中心静脉导管（central venous catheter，CVC）可用于大量快速静脉补液和输注血制品、监测中心静脉压、静脉采血等，为需要反复输液的患者建立良好的静脉通道，避免外周静脉输液时反复穿刺的痛苦以及偶尔穿刺失败的尴尬，在手术科室一般由麻醉医师麻醉时放置，术后康复及补液需求明显减少时拆除；在非手术科室多数由住院总医师放置，病情好转或出院前拆除。
带来便利的同时，CVC导致的并发症不容忽略，尤其是置管后导管相关血栓形成（catheter related thrombosis，CRT）及移除导管时可能导致肺动脉栓塞的危险近年逐渐得到重视。理论上血栓形成14天（急性期）后大部分机化，与血管壁附着牢固，此时拔除导管相对安全。但超过血栓急性期拔管需要较长住院时间，对专科床位资源的利用率影响较大，且患者常难以接受。而且继续留置CVC，由于致栓因素的持续存在，而无相应的抗栓措施，CRT有持续增大、增加拔管风险的可能。因此在相对安全的前提下，提供一个合适的抗栓方案，并寻找相对提前的、合适的拔管时机显得尤为重要。
我科作为全院血栓疾病防治的主要专科，经常接到CRT相关会诊。明确诊断的CRT患者如无抗凝禁忌，建议给予治疗剂量抗凝处理，并监测D二聚体改变及拔管前复查血管彩超。如果经5天抗凝治疗后，患者的D二聚体较前明显升高，和（或）复查血管彩超发现血栓体积较前明显增大，则调整抗凝方案后另行处理。否则，在严密监测生命体征的条件下给予拔管处理。
依诺肝素钠和利伐沙班为我院常用抗凝药，其中依诺肝素钠一般为皮下注射给药；利伐沙班为新型口服抗凝药，对可进食患者有给药方便的优势，目前多主张应用于非肿瘤患者的抗凝治疗［1］，但亦有研究表明利伐沙班即使在肿瘤患者也可取得和低分子肝素相当的抗凝效果及安全性［2］。最近有研究表明，术后患者进行预防性抗凝时，利伐沙班在预防术后深静脉血栓形成其效果优于低分子肝素，而且不增加出血风险［3］。鉴于较大型手术、或术后有较长时间无法进食的患者，以及病情较重需要较多补液的非手术患者多有留置CVC，且有较高CRT发生率的现状，本研究选取我院彩超检查确诊CRT的患者，通过跟踪抗凝前后的血栓相关监测情况，给予相关科室合理建议拔管时机，以及拔管并发症的观察，初步研究依诺肝素钠及利伐沙班对CRT防治的效果及安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院接受中心静脉置管并发导管血栓形成的患者42例，其中男性患者20例，女性患者22例，其一般资料见表1。纳入标准为血管彩超发现CRT，且D二聚体升高（＞0.55 mg/L），排除标准为被诊断为恶性肿瘤的所有患者。根据患者是否进食及患者依从性的实际情况建议使用不同抗凝药物。无法进食或临床依从性差患者使用依诺肝素钠皮下注射（n=24），其余患者口服利伐沙班进行抗凝治疗（n=18）。拔管前复测患者D二聚体，并复查血管彩超明确血栓大小变化。
1.2 治疗措施
患者拔管前均进行血管彩超检查，一经发现CRT后，如无抗凝禁忌，均当天开始进行抗凝治疗，其中依诺肝素钠组病例主要根据患者体重计算剂量，并在充分衡量肝肾功能等指标后分别给予依诺肝素钠0.3～0.6 mL皮下注射，1次/12小时。利伐沙班组的入组病例均为成人，充分考虑实际肝肾功能后给予利伐沙班15～20 mg口服，1次/天。两组患者均给予连续抗凝治疗5天。如该剂量抗凝5天后D二聚体仍持续升高，排除其它因素后（如骨折、活动性感染等），考虑为抗凝剂量不足，调整增加约25%剂量进行二期抗凝，为期5天。
1.3 疗效评价
本研究的疗效转归是CRT减少，或者至少无进行性血栓增加，主要衡量指标为D二聚体值较抗凝治疗前无明显升高，血栓体积较抗凝治疗前无明显增大。患者经上述抗凝措施干预后，CRT进展受到明显压制，血栓无继续增加，导管通畅无新出现的CVC失功现象，建议给予拔管。
1.4 安全性评价
主要安全性转归是有临床相关的出血，包括伴或不伴明显血红蛋白下降的便血，黑便，血尿，以及鼻腔，口腔等部位的出血，或大面积皮肤瘀斑。以及拔管时发生影响生命体征的肺动脉栓塞，主要表现为胸闷、气促症状，以及血压下降、心率增加以及血氧饱和度下降等异常体征。
2 结 果
经上述剂量依诺肝素钠抗凝连续抗凝5天后，共40例患者D二聚体出现下降（95.2%），其中依诺肝素钠组23例，利伐沙班组17例。抗凝前后血管彩超检查均有明确CRT，经依诺肝素钠及利伐沙班抗凝后，所有患者的CRT未见消失（100%），血栓范围均未发生明显增加。其中依诺肝素钠组患者血栓范围抗凝前最大值为13.6 mm×5.0 mm（图1A），利伐沙班组患者抗凝前血栓范围最大值为9.1 mm×3.4 mm（图2A）。抗凝后复查血管彩超，测得依诺肝素钠组血栓范围最大值为8.0 mm×5.0 mm（图1B），利伐沙班组血栓范围最大值为4.4 mm×2.8 mm（图2B）。
表1 42例CRT患者基本资料
男∶女年龄/岁手术患者/%肠外营养时间/日卧床时间/日肝功能正常患者/%肾功能正常患者/%使用抗血小板/例使用避孕药物/例血小板减少/例依诺肝素钠组（n=24）11∶13 49.7±6.4 45.8%7.4±2.8 9.1±3.6 95.8%87.5%88.9%0 0 0 0 0 0利伐沙班组（n=18）9∶9 50.8±5.8 44.4%7.5±2.5 8.6±5.2 94.4%
所有CRT患者在抗凝治疗过程中均未发生便血、黑便、血尿等出血并发症（100%）。抗凝后D二聚体下降的患者，依诺肝素钠组（23例）和利伐沙班组（17例）建议拆除CVC，拆除期间均未发生胸闷、气促症状及生命体征改变，视为导管安全移除（95.2%）。一期抗凝5天后，D二聚体较前仍有增加的患者（2例），建议调整抗凝剂量进行二期抗凝，较前剂量增加25%，继续连续抗凝5天，其后D二聚体稳定下降后亦顺利拆除导管，期间无上述不良并发症出现（4.8%）。
3 讨 论
CRT是CVC常见并发症，是上肢静脉DVT的主要来源［4］。CRT的发生率较高，国外报道经血管彩超可检出约19%的CVC合并有CRT。CRT早期多数无任何症状，引起CVC堵管现象较少见，但CRT任其发展存在较高风险［5］。留置CVC时，导管置入静脉壁的部位因血流状态发生改变，较易发生局部引发静脉内皮细胞损伤，形成附壁血栓，此时未干预，血栓可发展增大成为上肢深静脉血栓，包绕导管或者长入导管引起CVC管腔闭塞而失功，甚至部分血栓在导管头端形成活阀，此时偶可输入静脉补液却无法从该导管回抽采血。因多数情况下CRT无肢体肿痛或置管部位红肿等症状发生，往往被临床医师忽视［6］。如未经详细检查，贸然拔管有一定危险。局部已发展为较大体积的CRT可能在拔管时发生撕扯而脱落，导致危及生命的肺栓塞发生。因此，一旦发现合并CRT，及时有效的抗凝治疗，是阻止CRT的进一步发展，防止血栓蔓延引起导管失功，避免拔管后可能引发肺栓塞的关键处理措施［7］。
目前恶性肿瘤合并CRT推荐常规给予抗凝治疗，即使导管移除，仍需抗凝至少3个月［8］。鉴于非恶性肿瘤患者的CVC置管率亦较高，目前拔管前常规血管彩超检查常常发现合并CRT，本研究以目前较常用的两种抗凝药物（依诺肝素钠和利伐沙班）进行了CRT抗凝治疗，探讨其在非肿瘤患者CRT中的抗凝作用及安全性。CRT患者如无抗凝禁忌，建议给予治疗剂量抗凝处理，同时监测D二聚体及血管彩超。根据前期经验，我们通过前期临床观察发现经足量抗凝治疗数天后，多数患者D二聚体可由高值逐步下降并维持到一个较低的数值，而血管彩超提示经过5天甚至更长时间的抗凝治疗后，CRT多数并未完全消除，但部分患者可观察到体积较前缩小，主要表现为在相同检查部位的血栓范围减小。特定情况下，体内致栓因素和纤溶系统达到某种动态平衡，CVC导管是异物，且其表面覆盖的纤维蛋白鞘有致栓倾向，易在局部趋向于血栓形成。增加抗凝治疗时，在致栓因素和抗凝治疗的共同作用下，其动态平衡较抗凝前可能发生偏移，在体内纤溶系统的作用下CRT可被抑制到一个较小的体积，此时拔除CVC相对安全，期间即使有血栓脱离，其较小的体积主要栓塞段以下肺小动脉，一般不足以立即威胁患者的生命安全。
D二聚体是血栓形成、纤维蛋白原交联为纤维蛋白后，被纤溶系统作用而降解的产物，D二聚体升高表明凝血系统及纤溶系统发生了活化，是诊断静脉血栓的敏感指标，但其特异性不高［9］。足量的抗凝治疗可抑制了体内凝血系统进程以及纤溶系统的继发性活化，间接导致D二聚体的下降，因此可视为血栓无继续增加的间接性证据。由于恶性肿瘤患者D二聚体水平变化难以反映血栓的真实情况，本研究未选择肝脏外科及妇科肿瘤等血栓高发专科的CRT病例纳入研究。研究结果发现按前述方法的依诺肝素钠和利伐沙班一期抗凝后多数患者可发生D二聚体下降，部分患者考虑因个体差异可能存在抗凝不足量的情况，经调整增加剂量后亦可引起D二聚体下降，视为抗凝调整到足量。因此，充分考虑肝、肾功能的影响并进行适当调整后，依诺肝素钠和利伐沙班均可达到足量的抗凝水平，可有效抑制CRT的进一步蔓延发展。
血管彩超为无创检查，操作简便，检查费用相对低廉，近年彩超分辨率改善明显，其诊断准确率显著提高，已逐步替代血管造影成为诊断DVT的主力检查［10］。由于院内DVT防控体系的广泛建立，各临床科室对血栓防治极为重视，对CVC置管患者，常规在导管拔除前行血管彩超检查，可尽量避免拔管时较大体积血栓脱落而引起肺栓塞的危险。CRT自形成后，由于致栓因素持续存在，局部产生的血栓具有不断增加和蔓延的可能，严重时可导致上肢深静脉血栓形成，甚至导管所在静脉管腔被完全堵塞。我们研究发现经依诺肝素钠和利伐沙班抗凝5天后，患者CRT体积未见增加甚至部分病例较前有所缩小，CVC导管通畅可用，在抗凝期间无新发生的导管失功，可见在致栓因素和抗凝治疗的共同作用下，CRT可被抑制到较小的体积，此时拆除导管相对安全。虽然彩超检查有上述的诸多优势，但此检查有一定主观性，且检查结果常描述为某个二维平面的血栓范围值，难以十分准确地计算抗凝前后CRT的实际血栓体积变化。
CVC在置管的同时可立即启动CRT的发生，CRT在局部是一个逐步累积的过程。根据术后康复出院的时间推算，本研究病例的置管时间多数已有十余天，较早形成的部分血栓已完成机化过程，抗凝治疗后，能够被纤溶系统清除的血栓应是近期形成外层血栓。随着抗凝时间推移，已机化的内层血栓可能难以消除，推测CRT未能完全消退的原因与此有关。本研究的抗凝时间仅为5天，其中固然有患者出院的客观需求。CVC拔管前是否需要进延长抗凝时间，延长到多久，以及如何进一步评估抗凝治疗的获益和延长住院治疗的效费比需进一步研究。
参考文献
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