精准医疗时代肝细胞肝癌诊疗策略

胡志刚　王捷*

【摘要】组学和临床数据的更新及检测技术的进步为精准医疗的实施提供了信息和技术支持。在这种理念下，通过对异质性疾病进行精细的亚组分类，可实现诊疗策略的精准应用，提高治疗效果，减少不必要的副作用。精准医疗理念在肿瘤领域发展较快，并对高度异质的肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的诊疗策略产生一定影响。本文针对精准医疗理念下HCC诊疗策略的更新及存在的问题进行概述，包括HCC的人群预防、高危人群筛查、早期诊断、分期、治疗方案的选择、疗效及预后评估等，为HCC的精准医疗提供新的思路。

【关键词】　精准医疗；肝细胞肝癌；诊疗策略；异质性；生物标志物

1　精准医疗概述

人类基因组研究开辟了疾病研究的新领域，此后包括转录组学、表观遗传组学、蛋白质组学、代谢组学、表型组学及微生物组学等在内的多种组学的研究逐步深入。同时，传统的临床症状体征、实验室辅助检查、环境暴露以及心理社会因素等相关信息的整合也逐步规范化，相应的大数据分析平台不断完善，使得临床医生可获取的数据越来越丰富，如何利用这些数据指导制定临床诊疗方案成为医学研究的一项新课题。

个体化医疗一直是医学研究者追求的目标，随着大规模生物医学数据库的不断完善，强大的疾病特征分析方法的建立，以及信息统计分析技术的不断更新，通过严格的数据获取及统计分析，获取最佳证据，最终使个体化医疗的实施有了更强大的数据和技术支持，精准医疗的理念应运而生［1］。精准医疗即通过各种检测技术对异质性疾病进行亚组分类，实现诊疗方案的精准应用，提高治疗效果，减少不必要的副作用［2］。精准医疗与传统的个体化医疗并不完全对等，个体化医疗强调疾病的异质性及病人个体差异，其诊疗方案是通过个体化的独特设计来实施，注重个体患者的最佳诊疗需求；而精准医疗强调通过整合疾病人群的临床特征及生物学特征，采取最有效的检测分析方法，将疾病划分成更精细的疾病亚型，在临床整体及分子生物学水平上为疾病亚型人群制定更精确的诊疗方案，将有效的防治措施应用于正确的疾病群体，注重新的疾病亚型人群的最佳诊疗需求，因此也可认为个体化医疗是精准医疗在个体病人的具体临床应用［3］。

2　肿瘤精准医疗概述

肿瘤是世界范围内导致死亡的主要原因之一，且呈现持续增长的态势［4］。肿瘤早期诊断困难，治疗效果差，耐药及副作用广泛存在，治疗十分棘手，死亡率高。研究显示肿瘤基因组的不稳定性影响着肿瘤关键信号通路及表型的变化，影响肿瘤的演进，最终使肿瘤之间及肿瘤内部产生显著异质性［5］。肿瘤的异质性表现为临床特征和致瘤机制的多样性，不同病理类型及分期的肿瘤致瘤机制可能不同，即使临床特征相同致瘤机制也可能存在差异。因此临床上常见某一特定治疗方式仅对部分患者有效，这对精准医疗的实施提出了挑战。充分了解肿瘤发生演进的基本机制有助于改进对高度异质性肿瘤的精细诊断和分期，探索最有效、副作用最小的治疗方案，实现肿瘤的精准治疗。当前基因组图谱、临床数据库及数据分析平台等在肿瘤研究领域发展较快，肿瘤学科因此成为目前实施精准医疗的重要领域之一。2015年1月美国政府提出的精准医疗计划中制定的短期目标即扩大肿瘤相关研究成果的应用，促进肿瘤精准医疗的发展，包括制定基于肿瘤分子特性的组合型靶向治疗方案，探索耐药解决方案，开发用于评估疗效及耐药性的液体活检技术及新型肿瘤细胞模型等［1］。目前精准医疗理念已经应用于肿瘤学领域，如曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗HER2异常扩增的乳腺癌，吉非替尼或埃罗替尼（gefitinib/erlotinib）治疗EGFR突变的肺癌，伊马替尼（imatinib）治疗CD117过表达的胃肠道间质瘤，维罗非尼（vemurafenib）治疗BRAF突变的恶性黑色素瘤，西妥昔单抗（cetuximab）治疗KRAS突变的结直肠癌等［6］。

3　HCC的异质性及精准医疗的必要性

肝癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，是男性肿瘤死亡的第二位原因，肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的肝癌类型［4］。HCC是一种临床特征及致瘤机制高度异质的疾病，病因、病理、病期、临床表现、疗效及预后等存在明显差异，普遍存在分子及信号通路异常，包括wnt/β－catenin、p53、PI3K/AKT/Ras、染色质重塑、氧化应激/内质网应激等［7］。近年来，研究发现HCC肿瘤内部具有高度异质性［8］，疗效及预后存在差异，这对增加了HCC精准治疗的难度。尽管基于传统影像学及组织病理学的HCC诊断标准不断更新，治疗效果并不理想［9］。因此，需要在明确HCC致瘤机制的基础上，从分子水平对高度异质的HCC进行更精细的亚型分类，同时开发新的分子标志物及相应有效的早期诊断、靶向治疗及预后评估策略，实现HCC的精准医疗［6］。

3.1　HCC人群预防、高危人群筛查及早期诊断

HCC是一种病因多样化的疾病，主要与慢性乙肝或丙肝病毒（hepatitis B/C virus，HBV/HCV）感染及酒精过度等引起的肝硬化有关，HBV携带、黄曲霉素污染、高龄、男性、肥胖、糖尿病等具有更高的发病风险［10，11］。HCC起病隐匿，早期诊断困难，疾病进展迅速，且常伴随慢性肝炎、肝硬化等基础疾病，失去肝切除、肝移植、消融术等治愈性治疗的机会，缺乏其他有效的治疗手段，预后较差。晚期HCC患者5年总体生存率＜5%，而早期HCC患者接受肝切除术后5年生存率可达70%［12］。因此HCC人群预防、高危人群筛查及早期诊断对提高HCC的预后十分重要［13］。

精准医疗的核心在于对异质性疾病进行亚型分类，实现有效诊疗方案的精准应用。在这种理念下，疾病人群临床特征及生物学特征的整合及有效的检测评估手段的开发得到重视。对于HCC人群预防，可通过建立完善的人群健康信息数据库，进行标准化管理及数据发掘，鉴别HCC高危因素，制定针对HCC发病高危因素的公共卫生政策，如肝炎疫苗的普及、健康的生活方式倡导及良好生活环境的管理等，实现HCC人群预防［4］。对于HCC高危人群筛查，可利用人群健康信息，结合有效的检测评估手段，筛选HCC高危人群，通过完善的筛查及召回制度，实现高危人群的有效监控［13］。由于HCC的高度异质性，单独应用一种评估方式预测HCC发病风险显然不够，需要从遗传和非遗传角度全面评估宿主基因易感性及其与病毒感染等环境因素的关系。近年来，相关研究采用基于血清AFP及病毒学指标等的HBV风险预测模型及HCC－4风险评分对HBV/HCV感染的HCC高危人群进行筛查，具有一定潜在应用价值［14，15］。研究还发现单个核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）与HCC易感性密切相关，可能作为HCC高危人群筛查的生物标志物［16，17］。对于HCC的早期诊断，超声联合血清甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）检查是目前最重要的方法［10］。然而，超声检查对于较小的HCC诊断敏感性欠佳，诊断结果受操作者主观因素影响，而血清AFP对诊断早期HCC的敏感性及特异性也并不十分理想［18，19］。一些早期诊断生物标志物如AFP－L3［20］、脱－γ－羧基凝血酶原（Des－gamma－carboxy prothrombin，DCP）［21］、磷脂酰肌醇聚糖－3（Glypican－3，GPC3）［22］、骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）［23］、高尔基蛋白73（Golgi protein 73，GP73）［24］、糖蛋白DKK1（Dickkopf－1）［25］等蛋白标志物及血清microRNAs［26］等不断提出，但多数存在敏感性及特异性不理想，临床转化缓慢，或者仍需进一步临床试验验证等问题。因此，精准医疗理念下HCC的早期诊断的一个重要发展方向即研发具备高敏感性、高特异性、能反映HCC发病机制的安全、无创或微创、操作简便、可多时点多部位检测的、经济、实用的新的检测技术。生物标志物的检测是其中最具发展潜力的技术之一，检测标本来源包括全血、体液分泌物、排泄物、HCC组织、癌旁组织等，检测对象包括基因及表观遗传变化、信使RNA、非编码RNA、蛋白及修饰产物、代谢产物等［27］。通过上述预防、筛查及早期诊断途径，可有效降低HCC高危因素暴露及发病率，区分HCC高危人群，筛查早期HCC患者，将最有效的防治措施应用于这类人群，实现人群预防、高危人群筛查及早期诊断的精准性。

3.2　HCC的诊断与分期

HCC的高度异质性导致不同临床特征或生物学特征的HCC患者相应的最佳治疗方式及疗效存在明显差异，精细的诊断与分期显得十分重要，这也是实现HCC精准医疗的关键。血清AFP检测、CT/MRI动态增强扫描或超声增强扫描等影像学检查及组织病理活检等是目前HCC诊断的主要方式［10］。然而，AFP由于敏感性及特异性不够理想而更适合作为人群筛查及早期诊断的工具，组织病理活检操作相对复杂，且可能存在操作失败、并发出血、肿瘤种植等风险，其应用受到局限。近年来提出一些新的诊断思路，如基于影像学检查的肝脏影像报告和数据系统（Liver Imaging Reporting and Data System，LI－RADS）等［28］，具有一定临床实用价值。未来需要不断探索新的检测手段，包括对现有诊断技术的整合利用，最大限度提高诊断的精确性，有效区分不同亚型的HCC患者。HCC分期标准最常采用巴塞罗那肝癌临床分期标准（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC），主要根据患者的基础状态如ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）评分、肝功能储备如Child－Pugh评分、肿瘤情况如大小、数目、侵袭、转移等情况，将HCC分为早期（A1～A4期）、中期（B期）和晚期（C期），并针对不同分期制定相应治疗策略［29］。此外常用的分期标准还有意大利肝癌计划分期标准（Cancer of the Liver Italian Program，CLIP）［30］，主要根据肝功能Child－Pugh评分、肿瘤情况及AFP水平等进行分期。尽管上述分期标准在HCC临床诊疗方案的制定过程中起着指导性作用，最终疗效及预后仍存在不同程度的差异，因此，探索新的评价指标改进现有HCC临床分期标准成为研究的重要方向。相关研究通过增加VEGF及IGF1等HCC相关血清标志物的检测对现有的CLIP分期系统进行改进，有助于对不同预后的进展期HCC做进一步分层，指导最佳治疗方案的选择，减少不必要的治疗［31，32］。

3.3　HCC治疗方案选择及疗效、预后评估

HCC临床诊疗指南提出的治疗方案主要包括肝切除、肝移植、消融、栓塞、化疗、放疗及综合治疗等，其中肝切除、肝移植、消融术是潜在的治愈性治疗方式，经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）及靶向治疗药物索拉非尼（sorafenib）可改善总体生存，其他治疗如单纯栓塞、传统化疗、放疗等具有一定抗肿瘤效应，但对最终预后的改善并不显著［10］。HCC的治疗方式多样，主要原因在于HCC临床特征的复杂性及不同治疗方式效果的差异性，其中治愈性手段仅限于早期患者，而多数进展期患者可选的治疗方式有限且疗效不佳。在精准医疗理念下，HCC的精准治疗需要根据疾病临床特征及生物学特征进行精细分类分期，包括全面评估患者个体差异如伴随的基础疾病，肝脏个体差异如Child－Pugh评分，以及肿瘤个体差异如大小、数目、播散转移及血管浸润等情况，以及患者特殊遗传特性等情况，实现治疗方案的精准化，减少不必要的治疗及可能的副作用［9］。目前HCC治疗方案的选择主要依据BCLC标准［29］，但此标准主要根据HCC患者临床特征进行分期，仍需要进一步改进。因此，探索应用新的HCC相关生物标志物及评价模式可能有利于改进HCC分期标准，实现疗效、预后的准确评估，指导治疗方案的精准应用。

近年来相关研究对HCC治疗方案的选择、疗效及预后评估等方面提出了一些新的理念和方法。对于肝切除手术的患者，采用五基因评分系统评估肝切除术后的生存及预后，具有更高的精确性，且与传统的微血管侵犯、BCLC分期系统联合评估，可提高术后预后评估的准确性，可能有助于对不同HCC病人进行更为精细的分层，指导治疗方案的选择［33］。此外，研究通过检测RB1水平，对可行肝切除术的HCC患者进行分层，筛选可能获益的病人；通过检测FGF19水平将具有CTNNB1和AXIN1突变的HCC病人相互区分，用于进一步的分层，最终作为肝切除术后生存预测的分子标志物［34］。对于肝移植患者的选择目前主要根据Milan标准［35］及UCSF标准［36］，由于存在肝源短缺问题，如何将肝移植应用于最佳患者从而获取最佳疗效十分重要，因此对现行标准的改进成为研究的重要方向。最近一项研究发现血清AFP与18F－FDG PET（18F－fluorodeoxyglucose positron emission tomography）的联合检测对活体肝移植的预后评估效果优于Milan标准，这对现有肝移植标准是一个有效的补充，有助于术前准确评估肝移植效果，指导筛选更适合的病人进行肝移植，实现最佳治疗效果［37］。

靶向治疗是治疗进展期HCC的最具发展潜力的治疗手段之一，其机制为选择性作用于特异性靶点，如肿瘤相关通路上的信号转导或转录活化的关键分子等，实现治疗的特异性及有效性，为患者提供更为安全有效的治疗。多靶点激酶抑制剂索拉非尼显示可改善HCC患者生存预后，是目前治疗无法手术或接受其他有效治疗的HCC患者的一线方案［38，39］。但索拉非尼临床应用过程中同样存在治疗反应性、耐药性及副作用等方面的差异，因此，精确预测治疗有效性可对候选患者进行更为精细的分层，将可能获益的患者筛选出来，提高治疗效果，减少不必要的治疗及副作用。血浆AFP常用于评价治疗反应，但研究显示其并非评价索拉非尼疗效的理想指标［40，41］，影像学检查是普遍接受的评价方法之一。近年来相关研究发现一些生物标志物可较好地预测对索拉非尼治疗的反应，如VEGFA及FGF3/FGF4等［42，43］，这为HCC的精准靶向治疗提供了新的评估方法，其临床应用有待进一步研究加以证实。

综合治疗是HCC治疗的重要手段，尤其对于缺乏有效治疗手段的进展期患者。研究发现，Tivantinib可能作为治疗进展期HCC的二线靶向治疗方案，基于奥沙利铂（oxaliplatin）或吉西他滨（gemcitabine）的系统化疗可获得更好的生存，这些研究仍需进一步临床试验证实［44，45］。近年来，一些综合治疗相关的临床研究未获得理想结果，如肝切除术、消融术或TACE术联合索拉非尼并未显著改善预后［46，47］，针对进展期HCC的二线靶向治疗方案也未获得更好的总体生存［48，49］。未来仍需进一步探索更有效的新的治疗方案，并对现有治疗手段进行联合应用，以获取最佳疗效。同时，注重多学科团队（Multidisciplinary Teams，MDT）诊疗形式的推广，对HCC临床特征及生物学特征进行精细评估，制定个性化、精准化的诊疗方案，将最佳治疗应用于最有效的患者［50］。

4　前景与展望

随着HCC组学数据及临床数据的不断更新，HCC精准医疗的实施具备了强大的数据支持，但相关研究仍存在诸多问题。首先，不同组学平台的数据标准尚未统一，组学整合研究受到阻碍，缺乏标准化的数据发掘流程，各种组学研究成果的重复性不理想，导致开发的许多生物标志物可靠性及适用性不佳，甚至导致相关临床试验被迫中止。其次，大规模临床数据的搜集、存储、统计分析及数据共享等尚未形成统一标准，如临床上不同检测标准获取的健康指标数据不均一，无法有效整合利用及共享。再次，由于HCC的高度异质性及治疗方式的多样性，具有不同临床特征及分子生物学特征的亚组疾病患者未能进行精细的分类，临床试验中病例的纳入存在差异，试验结果可信度存在疑问。此外，由于HCC基本致瘤机制仍不十分明确，针对致瘤机制的有效诊疗预后相关生物标志物及靶向治疗手段依然缺乏，以索拉非尼为代表的靶向治疗并未达到获取长期生存的效果［51］，即使针对肿瘤特异性分子信号通路进行靶向治疗，结果也并不理想［52］，而相应的治疗耐受及副作用等则普遍存在。因此，未来需要制定组学技术质量控制标准及大规模临床数据统计分析标准，充分整合上述资源，开展严格设计的前瞻、双盲、安慰剂的随机对照临床试验，获取最佳证据。近年来，用于检测肿瘤异质性及评估疗效的影像学生物标志物的探索［53，54］，用于人群筛查及早期诊断，并实时监测治疗反应及耐受情况的液体检测手段的更新［55］，以及用于检测肿瘤遗传特性、组织细胞病理特性、生物学行为特性、药物敏感性、耐药性及副作用的二维细胞培养、组织培养、异种移植及三维类器官培养模型的建立［56－59］，进一步更新了现有疾病检测技术的理念，为HCC精细的亚型分类及相应精准治疗方案的制定提供了强有力的技术支持。未来通过对HCC组学数据及临床数据的有效整合，将有助于系统解释HCC的生物学特性，深入发掘HCC基本机制，同时开发稳定的高敏感性及特异性的筛查、诊断分期、疗效及预后评估相关的生物标志物体系，建立精细的疾病亚型分类系统，探索相应有效的特异性靶向治疗手段，为HCC的精准医疗提供强有力的支持，并最终推动对肿瘤精准医疗及整体健康和疾病的认识。

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Diagnosis and therapeutic strategies for hepatocellular carcinoma in precision medicine era

HU Zhigang，WANG Jie.Department of Hepatobiliary Surgery，Sun Yat－sen Memorial Hospital of Sun Yat－sen University，Guangzhou 510120，China.Corresponding author：WANG Jie，sumsjw@163.com

【Abstract】　The updates of omic and clinical data together with the advances of testing technologies provide information and technical supports to the implementation of precision medicine.Heterogeneous diseases can be well classified into different subgroups，which enable the precise application of diagnosis and therapeutic strategies，and therefore the improvement of outcomes with decreased unnecessary side effects..The concept of precision medicine develops rapidly in oncology，and therefore impacts the diagnosis and therapeutic strategies for hepatocellular carcinoma（HCC），a kind of highly heterogeneous malignancy..This paper summarizes the updates and current problems about the diagnosis and therapeutic strategies for HCC，including the population prevention，high－risk population screening，early diagnosis，staging，therapeutic options，and the evaluation of therapeutic effects and prognosis，providing a new method for HCC precision medicine.

【Key words】　Precision medicine；Hepatocellular carcinoma；Diagnosis and treatment strategy；Heterogeneity；Biomarker

收稿日期：（2015－12－15）

*通讯作者：王捷，E－mail：sumsjw@163.com

基金项目：国家自然科学基金（81372565）

doi：10.3969/j.issn.1009－976X.2016.01.001.

中图分类号：R657.3；R735.7

文献标识码：A

专家简介：王捷，教授，博士研究生导师，广东省医师协会肝胆外科主委，广东抗癌协会胰腺癌专业委员会名誉主委，广东省医学会肝胆胰外科分会副主委。研究方向：外科肿瘤诊断与治疗

作者单位：510120广州中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科