右美托咪定不同途径给药对利多卡因硬膜外阻滞EC50的影响

包凯蓓1杨经文2*刘卫华1谭志敏3李光婷1徐海燕1

【摘要】目的 探讨右美托咪定静脉给药和硬膜外给药对利多卡因硬膜外阻滞EC50的影响。方法 择期行硬膜外麻醉的下肢及下腹部手术患者75例，年龄20～51岁，体重45～71 kg，ASA分级Ⅰ～Ⅱ级，随机将其分为对照组（利多卡因15 mL硬膜外注射，n=25），右美静脉组（利多卡因15 mL硬膜外注射，右美托咪定0.5μg/kg外周静脉泵入，n=25），右美硬膜外组（利多卡因混合右美托咪定0.5μg/kg 15 mL硬膜外注射，n=25）。采用硬膜外麻醉，腰椎2/3间隙穿刺置管成功后，各组分别注入利多卡因或利多卡因右美托咪定混合液15 mL，采用序贯法测定各组利多卡因硬膜外阻滞皮肤钳夹的半数有效浓度（EC50）。观察各组患者麻醉前、麻醉后10 min和20 min Ramsay评分，以及不良反应的发生情况。结果 三组利多卡因的EC50及95%CI分别为1.39±0.12 μg/mL（95%CI：1.29，1.49），1.35±0.14 μg/mL（95%CI：1.23，1.47），0.79±0.05 μg/mL（95%CI：0.75，0.84），右美硬膜外组与对照组和右美静脉组相比，EC50明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；右美静脉组与对照组相比EC50下降差异无统计学意义（P＞0.05）。在麻醉后10 min、20 min右美静脉组与对照组和右美硬膜外组比较，Ramsay评分升高（P＜0.05）；在麻醉后10 min、20 min右美硬膜外组与对照组比较，Ramsay评分升高（P＜0.05），但升高没有右美静脉组明显。三组MAP、HR、SpO2比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 右美托咪定硬膜外注射可降低利多卡因硬膜外阻滞的EC50，其可能通过脊神经局部阻滞起到镇痛作用。

【关键词】右美托咪定；利多卡因；EC50；给药途径

右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，现已明确其可通过中枢α2肾上腺素受体发挥镇静、抗焦虑、抗交感活性、节省麻醉镇痛药等药理效应，已广泛用于临床麻醉和围术期、ICU镇静镇痛［1］。近年来右美托咪定作为佐剂应用于局部麻醉的超说明书范围用药也成为国内外研究热点［2，3］。有研究证明右美托咪定联合罗哌卡因硬膜外使用可有效缩短完全运动阻滞时间及延长麻醉阻滞持续时间［4］，也有研究报道其可以减少罗哌卡因在臂丛神经阻滞的半数有效浓度［5］。本研究拟探讨右美托咪定在硬膜外和静脉不同给药途径时对利多卡因硬膜外阻滞EC50的影响，从而进一步探讨其镇痛作用机制。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2014年2月～2016年3月在广州医科大学附属第六医院行下肢及上腹部择期手术患者75例，年龄20～51岁，体重45～71 kg，ASA分级Ⅰ～Ⅱ级。近期未服用镇痛药物，无精神疾病史及局麻药过敏史，脊柱无畸形，无心、肺、肝、肾疾病和凝血功能未见异常。采用简单随机数字表法将其分为对照组（利多卡因15 mL硬膜外注射，n=25），右美静脉组（利多卡因15 mL硬膜外注射，同时外周静脉泵注右美托咪定0.5μg/kg，n=25），右美硬膜外组（利多卡因混合右美托咪定0.5μg/kg 15 mL硬膜外注射，n=25）。盐酸右美托咪定（批号11110734，江苏恒瑞医药股份有限公司，规格2 mL∶200μg）。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者或其家属均签署了知情同意书。

1.2 麻醉方法

所有患者均不使用术前用药，入手术室后监测平均动脉压（MAP）、心电图（ECG）、心率（HR）、动脉血氧饱和度（SpO2）、呼吸频率，建立上肢静脉通道，每例患者补平衡液500～1000 mL，硬膜外穿刺由同一高年资主治医师完成，选择腰2/3间隙，向头端放置硬膜外导管4 cm，回抽无血液及脑脊液后，各组分别注入利多卡因或利多卡因右美托咪定混合液共15 mL，给药10 min后用有齿镊钳夹腹股沟处皮肤5秒询问患者是否有疼痛感觉为麻醉是否有效的标准，如果无疼痛反应，则麻醉有效，计为（+），如患者能感觉到疼痛或不适，则为麻醉失败，计为（-），对于麻醉失败的病人，在手术前再追加2%利多卡因10 mL，直至能够手术。

1.3 EC50的测定方法

采用序贯法［6，7］分别测定各组利多卡因的EC50，利多卡因的浓度梯度设为0.1%。在对照组，第一例患者从1%的利多卡因15 mL硬膜外注入，如果麻醉有效（+），下一例患者的利多卡因浓度则降低一个浓度梯度，如果下一例患者麻醉仍然有效（+），则第三例患者，利多卡因再降低一个浓度梯度，反之则增加一个浓度梯度。在右美硬膜外组和右美静脉组，只是硬膜外增加或者外周静脉泵注右美托咪定0.5μg/kg，测定方法同前。从麻醉效果（+）到（-）的两个利多卡因浓度记作交叉点，以各个交叉点的均数作为利多卡因硬膜外阻滞的EC50。

1.4 观察指标

监测各组患者平均动脉压（MAP）、心率（HR）、血氧饱和度（SpO2）以及观察记录麻醉前、麻醉后10 min和20 min的Ramsay评分，并记录不良反应发生情况。Ramsay镇静评估标准，1级：清醒：患者焦虑、不安或烦躁；2级：清醒：患者合作、定向力良好或安静；3级：清醒：患者仅对命令有反应；4级：睡眠：患者对轻叩眉间或强声刺激反应敏捷；5级：睡眠：患者对轻叩眉间或者强声刺激反应迟钝；6级：睡眠：患者对轻叩眉间或者强声刺激无任何反应。

1.5 统计方法

应用SPSS13.0统计学软件进行分析，计量资料以x± s表示，采用Dixon?Mood［7］法计算利多卡因的EC50及95%可信区间，EC50和Ramsay评分的组间比较的方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般情况

三组患者的年龄、体重、身高、性别构成比差异均无统计学意义（P＞0.05）。（见表1）

2.2 三组的EC50及95%CI

三组利多卡因的EC50见表2，右美硬膜外组与对照组和右美静脉组相比，EC50差异有统计学意义（P＜0.05）；右美静脉组与对照组相比，EC50差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 三组的Ramsay评分以及MAP、HR、SpO2

在麻醉后10 min、20 min右美静脉组与对照组和右美硬膜外组比较，Ramsay评分升高（P＜0.05）；右美硬膜外组与对照组比较，Ramsay评分升高（P＜0.05），但升高没有右美静脉组明显。三组MAP、HR、SpO2比较差异无统计学意义（P＞0.05），三组均未观察到明显的不良反应。

3 讨论

序贯法［6，7］是一种确定半数有效剂量或浓度的经典方法，已广泛用于麻醉药理学领域的研究。序贯资料的统计分析常用方法有Turning Point法、Logistic/Probit估计法、Isotonic Regression法等［8］。国内有学者常使用交叉点法测定麻醉药物的EC50，取药物效应阳性与阴性的交叉点统计其均数及95%CI，其结果与Probit法结果非常接近［9，10］，且能很大程度上节约实验样本量及简化统计工作。

右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体（α2?AR）激动剂，可通过激动脊髓背角神经元、延脑头端腹内侧区（RVM）和蓝斑区（LC）等部位广泛分布的α2?AR参与疼痛调节，产生镇痛及抗交感活性作用［11］。国外学者Masafumi Kimura等［12］证明，α2肾上腺素能受体激动剂右美托咪定可通过激活脊髓背角神经元的α2?AR从而提高脊髓的乙酰胆碱水平，抑制痛觉过敏，产生镇痛作用。

本研究右美托咪定剂量设定为0.5μg/kg，是根据文献报道和前期研究，该剂量用于神经阻滞时无明显神经毒性，确保了临床麻醉的有效性及安全性［13，14］。

研究结果看出右美托咪定硬膜外给药可降低利多卡因硬膜外阻滞的EC50，具有协同辅助麻醉的作用，使局麻药利多卡因以较小的药物浓度就能达到较好的麻醉阻滞效果，而静脉注射同等剂量右美托咪定则对利多卡因EC50无明显影响；同时，从Ramsay评分上看，右美托咪定硬膜外给药不如静脉给药产生的镇静效果显著，提示右美托咪定是局部效应，其可能通过脊神经局部阻滞而非全身麻醉起到了镇痛作用，脊髓神经可能存在右美托咪定的镇痛作用靶点。右美托咪定增强局麻药硬膜外麻醉效果的机制至今尚未有统一说法。Yoshitomi等［15］认为右美托咪定能从硬膜外腔渗透入蛛网膜下腔，作用于脊髓背角神经元α2?AR，抑制周围Aδ和C类疼痛传入神经纤维的神经冲动，从而抑制伤害性神经元放电产生镇痛作用。另有学者［16］表明右美托咪定可不通过α2?AR直接阻断TTX敏感性电压门控钠离子通道和TEA敏感性钾离子通道，抑制神经细胞膜动作电位的产生，从而产生了局麻药样的效应。

总之，右美托咪定硬膜外注射可降低利多卡因硬膜外阻滞的EC50，其可能具有局麻药样效应，但是其作用的具体环节及信号转导通路有待进一步研究。

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Effect of different route of administration of dexmedetomidine on EC50of lidocaine for epidural block

BAO Kaibei1,YANG Jingwen2,LIU Weihua1,TAN Zhimin3,LI Guangting1,XU Haiyan1.
Depart?ment of1Anesthesiology，2ICU,Qingyuan People′s Hospital,Affiliated Hospital of Jinan University;3Depart?ment of Anesthesiology,Shenzhen Hospital of Southern Medical University,Shenzhen 518000,China.Corre?sponding author：YANGJingwen,ywenfeng2003@163.com

【Abstract】Objective To evaluate the effect of different route of administration of dexmedetomi?dine（DEX）between intravenous versus epidural injection on median effective concentration（EC50）of li?docaine for epidural block.Methods 75 ASAⅠorⅡpatients aged 20～51 years，weighty 45～71 kg，scheduled for lower extremity or lower abdomen surgery under epidural block were randomly divided into 3 groups（n=25 in each）：Control Group（lidocaine 15ml epidural injection），Intravenous DEX Group（lidocaine 15ml epidural injection with 0.5μg/kg intravenous dexmedetomidine），Epidural DEX Group（lidocaine combined with 0.5 μg/kg dexmedetomidine 15 mL epidural injection）.Up?and?down method was used to measure EC50of lidocaine in each group.Mean artery pressure（MAP），heart rate（HR），ox?ygen saturation（SpO2），Ramsay score and adverse events were recorded at the same time.Results The EC50and 95%CI of lidocaine were 1.39±0.12 μg/mL（95%CI：1.29，1.49），1.35±0.14 μg/mL（95%CI：1.23，1.47），0.79±0.05 μg/mL（95%CI：0.75，0.84）in the three groups separately.EC50of lidocaine inEpidural DEX Group was decreased significantly compared with those in the Control Group and the Intra?venous DEX Group（P＜0.05），but there was no significant difference between the Intravenous DEX Group and the Control Group.Ramsay score was increased significantly in the Intravenous DEX Group compared with those in the Control Group and the Epidural DEX Group，Ramsay score in the Intrave?nous DEX Group was higher than that in the Epidural DEX Group significantly（P＜0.05）.There was no significant difference between the 3 groups in MAP，HR and SpO2.Conclusion Epidural injection of Dexmedetomidine can significantly decrease the EC50 of lidocaine for epidural block and it might have anaesthetic effect on spinal nerve.

【Key words】dexmedetomidine；lidocaine；EC50；administration route

中图分类号：R452

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1009?976X.2017.05.010

基金项目：广东省医学科学技术研究基金项目（A2014839）；清远市科技局科技计划项目（2013A008）

作者单位：511500 广东清远暨南大学附属清远人民医院1麻醉科；2ICU二区；3518000 广东深圳南方医科大学深圳医院麻醉科

*通讯作者：杨经文，Email：ywenfeng2003@163.com

（收稿日期：2017-06-10）